《自然》子刊：打工人必看——常喝咖啡可改变大脑功能连接，且改变程度与咖啡摄入频率密切相关！ 临床大发现

奇点糕最近get了一个新词汇——续命式调休，说的是五一结束后面临调休的打工人只能靠一杯又一杯的咖啡续命，来扛过难捱的周六。

不得不说，咖啡才是打工人永远的神啊~~~

不过，喝了这么多年咖啡，您想过为啥咖啡有助于提神醒脑嘛？想过长期饮用咖啡对脑网络会有啥影响嘛？ 害，反正奇点糕是没想过…

但是！还真的有大神去研究了！！！

来自葡萄牙米尼奥大学的Nuno Sousa团队在Molecular Psychiatry期刊上发表重要研究成果[1]，他们发现，常喝咖啡可改变大脑功能连接，且改变程度与咖啡摄入频率密切相关；但同时也会提高压力水平，还与男性焦虑有关 。

这项研究区分了常喝咖啡人群和不常喝咖啡人群的大脑差异，并一定程度上，为咖啡改善运动控制、提高警觉性、帮助学习和记忆等方面提供了机制层面的解答 。（简直是打开了新世界的大门啊啊啊）

别看咖啡风靡全球&历史悠久，真要找找它对人类大脑长期影响的全面表征，还真是不容易。

临床上有一种无创手段——功能性核磁共振成像（fMRI） ，可以研究人类大脑执行不同任务/休息时的功能状态 。但很多既往研究都是通过fMRI去检测咖啡因摄入对大脑的急性影响。

比如说，在视觉运动任务期间，发现咖啡因引起不同皮层和皮层下区域的血氧依赖水平(BOLD)信号升高 [2]; 在言语工作记忆任务中，发现咖啡因相关的前额叶和扣带回BOLD激活增加 [3-4]；而咖啡因导致的大脑熵增，可能意味着大脑处理能力的提高 [5]。

知识点：BOLD信号反映的是血液含氧量和活动区域血流量的变化 。区域内神经元的激活降低区域内的血管含氧量，而脑血流后续补入新鲜的含氧血流，最终新鲜含氧血液的供应过剩造成BOLD信号的增加。

仅有少数几项研究探究了咖啡因对静态功能连接（FC）的急性影响，并揭示了咖啡因诱导FC减少的总体趋势[6-7]。

但长期咖啡摄入对大脑结构功能的慢性影响就非常匮乏了，毕竟想要探索咖啡的长期效果就不是简单地找人喝咖啡了，而是要把经常喝咖啡和不常喝咖啡的人聚到一块开展研究了。

Nuno Sousa团队发现，只有2002年发表在《NeuroImage》的一篇文献做过相关报道[8]。研究者揭秘了不同咖啡饮用习惯与视觉皮层中BOLD信号之间的联系；但可惜没能进一步探索咖啡对大脑功能连接和静息态网络的影响 。

于是乎，Nuno Sousa团队决定还是亲自上手开展研究。他们招募了2组志愿者，分别是习惯性饮用咖啡组（CD，N=31，每天至少一杯咖啡）和非习惯性饮用咖啡组（NCD，N=24，每周少于1杯咖啡）。

因为要探究咖啡的长期影响，所以志愿者们在评估前3h禁服咖啡，以避免咖啡的急性影响。

接下来，由认证的心理学家对志愿者们进行访谈，收集基线数据、咖啡饮用习惯等，并通过DASS-21量表评估他们心理状态。随后，志愿者们接受MRI检查，其中NCD组在第一轮检查后，饮用一杯50mL咖啡，30min后再进行一轮检查 。

那么获取的海量MRI数据又该如何处理和分析呢？

Nuno Sousa团队采用了3种分析方法：1）独立分量分析（Independent Component Analysis，ICA），2）基于网络的统计分析（Network-based Statistics，NBS），3）主导特征向量动力学分析（Leading Eigenvector Dynamics Analysis，LEiDA）。

从ICA分析中发现，CD组在静息状态下的躯体感觉网络，边缘网络的功能连接（FC）显著低于NCD组，意味着CD人群具有更佳的运动控制和警觉性 。

咖啡喝的越多，FC下降得越厉害，妥妥的负相关~

NBS分析揭示了受习惯性咖啡摄入影响的大脑网络，这种广泛存在的FC减退网络，包括小脑、皮层下（纹状体和丘脑）以及运动皮层区域，与此前报道的急性摄入咖啡因效应部分相符 。

丘脑(节点#262和#126)、小脑(左前小脑#245和双侧扁桃体#238和#119)、右中央后回(#33)、左颞中回(#197)、左中央前回(#160)、双侧尾状核(#260和#122)和壳核(#124和#261)受咖啡影响最大

而LEiDA分析表明，CD组中某一特定状态（PL state 4）占据时间较长，包括小脑中的大量节点、视觉网络以及几个皮层下节点，例如双侧丘脑和海马旁回。

研究还发现，在CD人群中观察到多个区域的动态活动增加，这有助于减少“神游“，提高专注力、学习和记忆能力 。

通过动态FC分析，发现一个功能子系统(图3A，PL状态4)在CD中的持续时间(图3B，17.95±18.32秒)比饮用咖啡前的NCD (8.95±6.13秒)长得多

神奇的是，以上种种改变都与咖啡摄入频率紧密相关，而且NCD人群在饮用咖啡后也会出现类似的改变，这说明咖啡具有短时间内引起大脑变化的能力 。

当Nuno Sousa团队把目光投放到咖啡摄入与志愿者心理（压力、焦虑、抑郁）之间的关系时，他们发现，CD组的压力水平更高，同时压力水平与咖啡摄入频率呈正相关 。有趣的是，研究还显示男性焦虑水平与咖啡摄入频率具有相关性 。

想不到吧，原来男性焦虑水平和咖啡摄入频次还有不解之缘~

尽管如此，咖啡与压力的因果关系仍难以推断。可能是更多的咖啡摄入提高了压力和焦虑水平，也可能是高度压力和焦虑导致了咖啡摄入的增加。

来自丹麦哥本哈根大学的J. W. Langer评述道[9]，习惯性咖啡摄入或许与更高水平的压力和焦虑相关。尽管这只是一种联系而非因果关系，但它提醒我们咖啡是一把双刃剑。

参考文献：

[1] Magalhães R, Picó-Pérez M, Esteves M, et al. Habitual coffee drinkers display a distinct pattern of brain functional connectivity [published online ahead of print, 2021 Apr 20]. Mol Psychiatry. 2021;10.1038/s41380-021-01075-4. doi:10.1038/s41380-021-01075-4.

[2] Park CA, Kang CK, Son YD, et al. The effects of caffeine ingestion on cortical areas: functional imaging study. Magn Reson Imaging. 2014;32(4):366-371. doi:10.1016/j.mri.2013.12.018.

[3] Haller S, Montandon ML, Rodriguez C, et al. Caffeine impact on working memory-related network activation patterns in early stages of cognitive decline. Neuroradiology. 2017;59(4):387-395. doi:10.1007/s00234-017-1803-5.

[4] Koppelstaetter F, Poeppel TD, Siedentopf CM, et al. Does caffeine modulate verbal working memory processes? An fMRI study. Neuroimage. 2008;39(1):492-499. doi:10.1016/j.neuroimage.2007.08.037.

[5] Chang D, Song D, Zhang J, Shang Y, Ge Q, Wang Z. Caffeine Caused a Widespread Increase of Resting Brain Entropy. Sci Rep. 2018;8(1):2700. Published 2018 Feb 9. doi:10.1038/s41598-018-21008-6.

[6] Tal O, Diwakar M, Wong CW, et al. Caffeine-Induced Global Reductions in Resting-State BOLD Connectivity Reflect Widespread Decreases in MEG Connectivity. Front Hum Neurosci. 2013;7:63. Published 2013 Mar 4. doi:10.3389/fnhum.2013.00063.

[7] Wong CW, Olafsson V, Tal O, Liu TT. Anti-correlated networks, global signal regression, and the effects of caffeine in resting-state functional MRI. Neuroimage. 2012;63(1):356-364. doi:10.1016/j.neuroimage.2012.06.035.

[8] Laurienti PJ, Field AS, Burdette JH, Maldjian JA, Yen YF, Moody DM. Dietary caffeine consumption modulates fMRI measures. Neuroimage. 2002;17(2):751-757.

[9]https://www.webmd.com/brain/news/20210427/coffee-drinking-tied-to-beneficial-brain-changes.

本文作者 | Davina

责任编辑 | 代丝雨

《自然》子刊：一手提认知，一手抗肥胖！科学家发现，特异性敲低小胶质细胞中时钟基因Bmal1可以改善记忆和预防肥胖丨科学大发现

“日出而作，日入而息”。规律的饮食和作息对人体身体健康至关重要。生物钟的紊乱通常会导致肥胖，记忆力减退等病理过程。

近些年来，研究发现小胶质细胞的活性也会受到昼夜节律影响，其具体的分子机制是一个值得探索的科学问题。

近日，由荷兰阿姆斯特丹大学Chun-Xia Yi领衔的研究团队在《分子精神病学》上发表论文[1]，首次探索了组织特异性的时钟基因Bmal1基因敲除后，对小胶质细胞吞噬能力的影响。

研究者们发现，小胶质细胞特异性敲低Bmal1可改善记忆力，并保护小鼠免受高脂肪饮食引起的肥胖影响 。一手提认知，一手抗肥胖，听起来真的好有诱惑力……

论文首页截图

2017年，3位美国科学家Jeffrey C. Hall，Michael Rosbash 以及 Michael W. Youn，因发现生物昼夜节律机制荣获诺贝尔生理学或医学奖。

科学家们发现，在这些调控昼夜节律的转录因子中，Bmal1是最为突出的转录激活因子之一 。

以往研究报道，敲低昼夜节律时钟基因Bmal1会引起动脉粥样硬化[2]，扩张型心肌病[3]和骨骼发育异常[4]等疾病，但是在其他组织细胞中的研究较少。

本研究首先探究了时钟相关基因是否在小胶质细胞中特异性表达。研究者通过密度梯度离心的方法从野生型小鼠的脑组织中分离小胶质细胞。

小鼠大脑分选小胶质细胞示意图

结果发现，小鼠小胶质细胞中时钟基因的表达会随着昼夜节律而变化。

从野生型小鼠大脑中分离出的小胶质细胞中时钟基因的相对表达结果

为了研究Bmal1在成年小鼠小胶质细胞中的功能，研究者运用Cre-LoxP方法构建了小胶质细胞特异性Bmal1基因敲低模型小鼠。敲低小鼠大脑中Bmal1转录和翻译水平显著降低 。

以往研究报道，下丘脑中的小胶质细胞激活与高热量饮食诱导的肥胖有关5。研究人员提出了假设：昼夜节律可能在小胶质细胞激活和肥胖等能量代谢疾病之间扮演某种关键角色 。

研究者尝试用高脂饮食（HFD）饲喂野生型对照组和Bmal1敲低小鼠，结果发现Bmal1敲低小鼠的体重更轻，能量摄取更少，而不影响其他的代谢指标 ，提示特异性敲除小胶质细胞中的Bmal1基因可以保护小鼠免受高脂饮食诱导的肥胖。

实验组小鼠的体重更轻，能量摄取更少

下丘脑的弓状核（ARC）在调节全身能量稳态中起关键作用。该神经环路的维持也依赖于小胶质细胞的吞噬功能。因此，研究人员探究了时钟基因Bmal1下调对小胶质细胞的吞噬能力的影响。

实验结果显示，Bmal1下调会导致小胶质细胞吞噬能力增加以应对高脂饮食带来的代谢挑战 。

实验组小鼠的CD68（吞噬标记物蛋白）表达显著增加

小胶质细胞具有修剪神经元突触的能力，保障皮层和海马区建立成熟的神经元通讯。那么，小胶质细胞敲低时钟基因Bmal1后是否会对学习和记忆等认知能力产生影响吗？

研究人员开展了动物行为学实验，分别运用新物体识别试验和水迷宫试验评价小胶质细胞特异性的Bmal1基因敲低小鼠的学习和记忆能力。有趣的是，结果发现敲低小鼠的长时程记忆巩固和保持能力显著增强 。

敲低小鼠经过训练后，在新物体识别试验中，对新物体的探索时间更长；在水迷宫实验中，到达平台的潜伏期更短，在平台撤离后的目标象限中停留时间更长 。

敲低小鼠对新物体的探索时间更长

实验组小鼠在目标象限中停留时间更长

此外，研究人员还对经过水迷宫训练后的小鼠大脑的海马区切片进行分析，实验结果显示，与对照组相比，敲低小鼠的树突棘密度明显增多 ，提示海马体中小胶质细胞吞噬作用增强，与神经嵴成熟和记忆形成有关。

实验组小鼠的树突棘密度明显增多

总体来说，这项研究发现，小胶质细胞特异性Bmal1敲低既可以减弱高脂饮食诱导的食欲过盛与体重增加，又可以提高长期记忆巩固和保留的能力。

代谢相关疾病发展的机制，不仅局限于传统意义上由神经元主导进行代谢感知和调节，同时也依赖于神经元生存的微环境中其他细胞的维持。在这种微环境中，小胶质细胞作为免疫细胞，通过清除不同细胞产生的碎片并启动免疫反应，起到免疫稳态保持者的作用。

因此，靶向小胶质细胞中时钟基因Bmal1的药物的开发可能会成为治疗能量代谢紊乱和认知障碍相关精神疾病的一种新方法。

参考文献:

1 Wang, X. L. et al. Microglia-specific knock-down of Bmal1 improves memory and protects mice from high fat diet-induced obesity. Mol Psychiatry, doi:10.1038/s41380-021-01169-z (2021).

2 Liang, S., Hu, J., Zhang, A., Li, F. & Li, X. miR-155 induces endothelial cell apoptosis and inflammatory response in atherosclerosis by regulating Bmal1. Exp Ther Med 20, 128, doi:10.3892/etm.2020.9259 (2020).

3 Li, E. et al. BMAL1 regulates mitochondrial fission and mitophagy through mitochondrial protein BNIP3 and is critical in the development of dilated cardiomyopathy. Protein Cell 11, 661-679, doi:10.1007/s13238-020-00713-x (2020).

4 Zhao, J. et al. BMAL1 Deficiency Contributes to Mandibular Dysplasia by Upregulating MMP3. Stem Cell Reports 10, 180-195, doi:10.1016/j.stemcr.2017.11.017 (2018).

5 Trujillo Villarreal, L. A., Cárdenas-Tueme, M., Maldonado-Ruiz, R., Reséndez-Pérez, D. & Camacho-Morales, A. Potential role of primed microglia during obesity on the mesocorticolimbic circuit in autism spectrum disorder. J Neurochem 156, 415-434, doi:10.1111/jnc.15141 (2021).

本文作者 | 中科院小青年

责任编辑 | 代丝雨

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