类风湿关节炎的生物学标志物（1）

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一个自身免疫性的，全身炎症性疾病。常常引起外周多关节肿痛。

在没有发现RA的生物学标志物时，RA跟强直性脊柱炎被认为是一种疾病。当时医学界把强直性脊柱炎叫住中轴型风湿性关节炎。而类风湿关节炎被称作是外周型。

迟到1940年，才有Waaler发表研究论文：外周型的风湿性关节炎病人身上有一个血清标志物。他把这个标志物命名为类风湿因子(rheumatoid factors, RF)。

实际上RF在此之前就已经被人发现。1922年Kurt Meyer在柏林的两名肝硬化和支气管炎患者的血清里发现了它。只是他当时没有联想到跟外周型风湿性关节炎有什么关系。

Waaler针对RF的系列研究，证实了RF是一种抗γ球蛋白抗体（即针对IgG的抗体），而且在大多数的外周型风湿性关节炎病人身上找到了该抗体。

这一系列研究促进了类风湿关节炎（RA）这一疾病的独立。后来的针对强直性脊柱炎的基因研究，以及针对两个疾病的放射学研究都证明，RA跟强直性脊柱炎是两个很不相同的疾病，从而于1966年，美国风湿病学会宣布把两个疾病分别独立。

最早对RF的检测，是注意到人血清里存在导致绵羊红细胞凝集的细胞因子

在发现RA病人身上存在自身抗体---RF后，我们一直在寻找其他的类风湿关节炎的生物学标志物。

本篇除讨论RF外，还有：

了解检验的临床价值很重要

一，类风湿因子

现在很明确，类风湿因子（RF)是针对IgG Fc段的抗体。通常我们检测的是IgM型的RF，但实际上也存在IgG、IgA等类型。而且，高滴度的IgG型RF可能预告类风湿血管炎的发生。因此，如有条件做RF的分型检测是有益的。

1，检测方法

最早是采用人血IgG致敏的绵羊红细胞做底物，然后看检测对象的血清是否能引发底物发生凝集反应。

此后有演变出用人血IgG包被皂土颗粒，人血IgG包被乳胶颗粒等，从而替代绵阳红细胞作底物。

北京协和医院在1980年代还比较过用北京厂商的乳胶颗粒、上海的乳胶颗粒、绵羊红细胞的效果。最终发现三者无统计学差异，不过初步数据显示绵羊红细胞敏感性最好。

在今天，我们还有免疫透射比浊法、酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)等等。

目前还没有完全的标准化RF的检测方法。但通常认为，自动化方法(如，免疫透射比浊法、ELISA)往往比人工方法的可重复性更好。

值得注意的是，IgM型的RF血清阳性可以带来很多检验误差。

比如，很多地方在测IgM型新冠病毒血清抗体。但是RF阳性时，可以导致虚假的新冠病毒血清阳性。

注意检测方法的影响

2，类风湿因子的临床意义

目前已知，在不同疾病人群里，RF是阳性的。

现在清楚，约70%～90%的RA病人身上可以检测出RF。其阳性率甚至有时不如混合型冷球蛋白血症、干燥综合征病人。

而且，健康人群里也有一定比例存在血清RF阳性。对那些献血时是健康者，而后转变为RA的人群做研究，约30%血清里发现了RF。

但是，研究也证实，大多数无症状的RF阳性人并不会转变为RA病人。

当RF的滴度越高，RF的类型越丰富多样，那么未来转变为RA的可能性越大。

而始终表现为「低滴度RF阳性」的人群，转变为RA的可能性很低。

哪些人可以有RF阳性？

3，我们什么时候测RF？

不要对任何无症状的看似健康者做RF测定。哪怕对方是一个有类风湿关节炎家族史的健康者。

因为无症状者在做RF检测前，他罹患类风湿关节炎的可能性很小。

已知中国人群的类风湿关节炎(RA）的患病率是0.3%～0.5%。（请注意，并不是发病率。我们很多医学参考书把患病率跟发病率混淆，这是很不应该的。）

RF的特异性约85%；即100个没有RA的人，他们中85个是没有RF，15个有RF阳性。

RA的敏感性约70%；即100个RA病人，其中70个存在RF阳性。

假定10万个普通中国人来做RF检测，患病率是0.5%。也就意味着500人会是RA病人。

那么计算结果如下：

即人群里有14925+350=15275个人存在RF阳性。但真正的RA病人却只有500个。

那么，我们对一个无症状者做RF检测是没有任何帮助的。因为你根本不能从此找出那些可能会发展为RA的病人。

如果大家感兴趣，还可以计算下不同「检验前概率」下的RF检查有多大帮助。限于篇幅，本主题不再讨论。

参考资料：

1，《Firestein & Kelley’s Textbook of Rheumatology》（第 11 版）,

2，《Rheumatology》（第 7 版）

3，Uptodate 临床顾问

身上有这几种症状要小心风湿病“作乱”，它是一个全身免疫紊乱病

类风关是一个全身性的免疫紊乱病，既然是全身性的病，那么，除了破坏关节，就一定还有其他作恶的黑罪，具体有哪些呢？

一、全身症状

很多患者朋友来就诊时都会希望多和医生聊会，希望把自己从当时的可能诱发因素到有异常感觉都逐一向医生倾诉，这其实就是类风关开始发病的全身症状，包括

（1）全身疼痛、躯体和关节僵硬感；

（2）还有一些不明原因的发热，甚至会因此就诊很长时间甚或误诊；

（3）睡眠障碍、情感障碍、认知、情绪和身体功能出现异常，甚至出现抑郁表现，这些往往被亲密的家人发现，有时还会因此产生家庭矛盾。

（4）部分患者出现自己并不希望的意外减肥（体重减轻）和乏力等；

这些症状有时比关节症状的发作早数月。

二、骨质疏松

RA患者的骨质疏松可能为全身性，或发生于关节周围，或为局部：

（1）全身性 ：往往因为疼痛导致活动减少、全身性炎症导致体内骨质破坏细胞兴风作浪、或是因为应用激素治疗等因素引起。骨质疏松严重容易发生骨折，尤其是椎体骨折和股骨头骨折，有些严重骨质疏松者会因为咳嗽、走路闪一下、抱孩子等而发生突然的疼痛、呼吸受限等，这极有可能发生了脊柱压缩性骨折。

（2）关节周围 ：关节周围的骨质疏松和软化往往是关节炎症未得到有效控制，那些炎症细胞和骨破坏细胞就成了关节局部的一方恶霸，除了带来关节残废，同样让关节周围的骨头也要臣服于它！

（3）局部： 这些炎症细胞和骨破坏细胞除了联手作恶一方，时不时还会流窜作案，导致一些非关节部位的骨质疏松。其中不少患者会说牙周疼痛、牙齿松动或脱落，这就是他们流窜作案导致的牙槽骨疏松，这种情况再合并干燥综合征时更是容易发生。

具体引起骨质疏松的罪犯除以疾病本身和应用激素治疗为首外，可能还包括这些成员作案：

（1）女性绝经

（2）既往就有骨质疏松

（3）病情得不到控制已经残疾

（4）年龄增加

（4）心有余而力不足：体力活动不足

（5）疾病持续时间

（6）皮肤白皙： 爱白不是错，生病未规范治疗才是错，皮肤白的人不规范治疗则是错上加错，就是更容易导致骨质疏松！

（7）吸烟： 这是男人更容易犯的错，而且不愿意戒烟一错再错，前面说过，吸烟者除了引发类风关之外，还会导致类风关不容易控制，这里还会导致骨质疏松，吸烟原罪累累！

三、肌无力

肌无力是RA的常见症状，它可能有几种因素，常协同作案：

（1）关节炎症 ：关节内的滑膜炎炎症通常导致关节活动减少，这可带来多米诺骨牌效应：关节僵硬、肌肉萎缩，这反过来加重关节损伤。

（2）肌炎 ：炎症细胞同样具有社会危害性，关节肿痛同样导致肌肉炎症，

（3）血管炎 ：RA患者偶尔可出现血管炎。一些RF指标异常高、和其他部位出现类风湿结节或眼睛巩膜炎的更容易出现。还有一些会出现急性发病伴肉急性疼痛，这些情况出现，往往是类风湿的重症，需要积极的强化治疗。

（4）药物带来的肌肉病变 ： 一些患者出现肌肉无力或肌肉萎缩时，有时会被医生误诊为类风湿引起，其实这种情况不是类风湿炎症导致，而是由于应用激素、羟氯喹和降脂药类药物引起，一旦出现，需积极鉴别，如果确定则需要停用这些药物。

四、眼部病变

在一些长期病情得不到控制的类风关病人中，会出现眼睛红、视力下降等，严重的会出现失明，具体病变如下：

（1）巩膜炎 ：是类风关最常出现也是比较严重的病变，这种情况可以导致失明。表层巩膜炎表现为眼睛急剧变红、疼痛且无分泌物。深层巩膜炎表现为深部眼痛，可引起暗红色变色、穿通性巩膜软化症等。

（2）葡萄膜炎 ：RA患者也可能出现葡萄膜炎，包括虹膜炎、周边溃疡性角膜炎伴角膜溶解；

（3）结膜炎： 不典型的结膜慢性炎症比较多见，干燥性角膜炎或干眼症比较多见于合并干燥的患者

五、肺部病变

和前面眼部病变一样，出现肺部病变大多数也是类风湿没有得到规范有效的治疗，导致病情长期活动最终走向内脏。

关于类风关引起肺的病变主要包括

（1）胸膜病变：如胸膜炎和胸腔积液，往往有胸痛和胸闷症状。

（2）肺实质性病变：如肺间质纤维化、肺结节（有时需要与肺癌、真菌感染像鉴别）、闭塞性细支气管炎和机化性肺炎等，患者平时会出现慢性咳嗽、气短气促活动后会加重，严重的会明显地呼吸困难，一旦出现需要积极治疗，否则会危及生命的危险！

（3）血栓栓塞事件：发生肺栓塞的风险可能也会增加，一旦出现皆属危重症。

六、心脏病变

与肺部病变相同，也属于重症类风关，累及心脏主要有以下几种：

（1）心包炎：经过检查类风湿患者中大约有高达30%可能存在心包积液，但大多没有临床症状。大多数有症状的心包炎患者的血清RF呈阳性；

（2）心肌炎：在类风湿患者中偶有出现心慌胸闷的症状，化验心肌酶和超声等检查可提示心肌炎(往往以肉芽肿性或间质性损害为主)，这些损害可侵犯心内膜导致二尖瓣功能不全，从而引起心脏的电线受累可导致房室传导阻滞；

（3）心脏瓣膜类风湿结节：会导致瓣膜关闭不全和心脏传导阻滞；

（4）淀粉样变性：可能出现继发性淀粉样变性)，从而导致浸润性心肌病。患者常合并肾脏受累，表现为蛋白尿或肾病综合征。

（5）冠状动脉疾病：是导致类风湿生命危险的主要因素。主要表现为冠状动脉粥样硬化、狭窄和痉挛。

（6）心力衰竭：患者心力衰竭的发生率大约是非RA患者的2倍。

（7）心房颤动：类风关患者发生心房颤动很少受关注，实际发生率很高，几乎超过40%。

七、血管病变

类风关患者可发生中小血管炎，可能有冠状动脉病变、周围血管病变及脑血管病变。临床表现可能是相对局限的疾病[仅累及局部指(趾)]，也可能表现为类似结节性多动脉炎的严重、全身性疾病。小型和中型血管均可受累。

（1）肢端动脉炎：从甲襞梗死(常见)到指尖坏疽(罕见)不等。

（2）皮肤溃疡：严重情况下可类似于坏疽性脓皮病。

（3）神经血管病变：可导致轻度的末梢感觉神经病或重度的感觉运动性神经病(如，多数性单神经炎)。表现持续的神经性疼痛、麻木或局部无力。

（4）内脏动脉炎：与坏死性多动脉炎相同，可累及周围神经，以及肠道、肺、心脏、脾和其他器官。肠道受累最初表现为轻微腹痛(体格检查最初无异常)，随后可进展至重度疼痛(体格检查发现腹部压痛且无肠鸣音)、肠梗死和胃肠道出血。

（5）紫癜：常与抗风湿药治疗有关，尤其是长时间应用激素的患者更容易出现。

（6）指(趾)坏疽、肠道受累、心脏受累和多数性单神经炎，出现这些情况预示着要与上帝对话。

（7）周围血管病变： 周围动脉闭塞、静脉血栓栓塞症；

（8）脑中风： RA患者发生脑卒中的风险会增加。

（9）淋巴管梗阻：淋巴引流受损导致淋巴水肿是RA罕见的关节外表现。上、下肢均可受累，也有对称性肢体肿胀；

八、肾脏病变

RA对肾脏的直接影响较少见，主要包括肾小球肾炎、膜性肾病和类风湿血管炎；药物毒性影响肾脏的情况更为常见。还有肾脏继发性淀粉样变性也有可能出现；

九、干燥综合征

干燥综合征有原发性和继发性两种形式，前者显然是独立的全身性疾病，后者则与RA或其他风湿性疾病相关。眼干和/或口干症状是该病的特征。

十、神经系统受累

多种神经系统异常可能与RA有关，可累及周围神经系统或中枢神经系统，并且可由局部因素或全身因素导致。腕管综合征是最常见的神经系统病变，也可出现脊髓压迫症或神经根病。颈椎不稳最常见于第一和第二颈椎，此类患者发生脊髓病的风险增加，需要格外警惕。

十一、血液系统异常

类风关患者常存在贫血。也可能合并白细胞减少，或是合并淋巴结增大，这时要积极与原发的血液疾病鉴别；此外，RA患者发生淋巴瘤的风险增加，

大约40%的类风湿关节炎患者会在其病程中出现关节外的肌肉骨骼系统(如，骨骼和肌肉)和非关节性器官(如，皮肤、眼睛、肺部、心脏和其他)病变，这些病变与类风湿因子和抗CCP阳性且高指标有关，另外与吸烟有关，预防的关键在于控制类风湿的病情。

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