类风湿关节炎的生物学标志物（1）

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一个自身免疫性的，全身炎症性疾病。常常引起外周多关节肿痛。

在没有发现RA的生物学标志物时，RA跟强直性脊柱炎被认为是一种疾病。当时医学界把强直性脊柱炎叫住中轴型风湿性关节炎。而类风湿关节炎被称作是外周型。

迟到1940年，才有Waaler发表研究论文：外周型的风湿性关节炎病人身上有一个血清标志物。他把这个标志物命名为类风湿因子(rheumatoid factors, RF)。

实际上RF在此之前就已经被人发现。1922年Kurt Meyer在柏林的两名肝硬化和支气管炎患者的血清里发现了它。只是他当时没有联想到跟外周型风湿性关节炎有什么关系。

Waaler针对RF的系列研究，证实了RF是一种抗γ球蛋白抗体（即针对IgG的抗体），而且在大多数的外周型风湿性关节炎病人身上找到了该抗体。

这一系列研究促进了类风湿关节炎（RA）这一疾病的独立。后来的针对强直性脊柱炎的基因研究，以及针对两个疾病的放射学研究都证明，RA跟强直性脊柱炎是两个很不相同的疾病，从而于1966年，美国风湿病学会宣布把两个疾病分别独立。

最早对RF的检测，是注意到人血清里存在导致绵羊红细胞凝集的细胞因子

在发现RA病人身上存在自身抗体---RF后，我们一直在寻找其他的类风湿关节炎的生物学标志物。

本篇除讨论RF外，还有：

了解检验的临床价值很重要

一，类风湿因子

现在很明确，类风湿因子（RF)是针对IgG Fc段的抗体。通常我们检测的是IgM型的RF，但实际上也存在IgG、IgA等类型。而且，高滴度的IgG型RF可能预告类风湿血管炎的发生。因此，如有条件做RF的分型检测是有益的。

1，检测方法

最早是采用人血IgG致敏的绵羊红细胞做底物，然后看检测对象的血清是否能引发底物发生凝集反应。

此后有演变出用人血IgG包被皂土颗粒，人血IgG包被乳胶颗粒等，从而替代绵阳红细胞作底物。

北京协和医院在1980年代还比较过用北京厂商的乳胶颗粒、上海的乳胶颗粒、绵羊红细胞的效果。最终发现三者无统计学差异，不过初步数据显示绵羊红细胞敏感性最好。

在今天，我们还有免疫透射比浊法、酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)等等。

目前还没有完全的标准化RF的检测方法。但通常认为，自动化方法(如，免疫透射比浊法、ELISA)往往比人工方法的可重复性更好。

值得注意的是，IgM型的RF血清阳性可以带来很多检验误差。

比如，很多地方在测IgM型新冠病毒血清抗体。但是RF阳性时，可以导致虚假的新冠病毒血清阳性。

注意检测方法的影响

2，类风湿因子的临床意义

目前已知，在不同疾病人群里，RF是阳性的。

现在清楚，约70%～90%的RA病人身上可以检测出RF。其阳性率甚至有时不如混合型冷球蛋白血症、干燥综合征病人。

而且，健康人群里也有一定比例存在血清RF阳性。对那些献血时是健康者，而后转变为RA的人群做研究，约30%血清里发现了RF。

但是，研究也证实，大多数无症状的RF阳性人并不会转变为RA病人。

当RF的滴度越高，RF的类型越丰富多样，那么未来转变为RA的可能性越大。

而始终表现为「低滴度RF阳性」的人群，转变为RA的可能性很低。

哪些人可以有RF阳性？

3，我们什么时候测RF？

不要对任何无症状的看似健康者做RF测定。哪怕对方是一个有类风湿关节炎家族史的健康者。

因为无症状者在做RF检测前，他罹患类风湿关节炎的可能性很小。

已知中国人群的类风湿关节炎(RA）的患病率是0.3%～0.5%。（请注意，并不是发病率。我们很多医学参考书把患病率跟发病率混淆，这是很不应该的。）

RF的特异性约85%；即100个没有RA的人，他们中85个是没有RF，15个有RF阳性。

RA的敏感性约70%；即100个RA病人，其中70个存在RF阳性。

假定10万个普通中国人来做RF检测，患病率是0.5%。也就意味着500人会是RA病人。

那么计算结果如下：

即人群里有14925+350=15275个人存在RF阳性。但真正的RA病人却只有500个。

那么，我们对一个无症状者做RF检测是没有任何帮助的。因为你根本不能从此找出那些可能会发展为RA的病人。

如果大家感兴趣，还可以计算下不同「检验前概率」下的RF检查有多大帮助。限于篇幅，本主题不再讨论。

参考资料：

1，《Firestein & Kelley’s Textbook of Rheumatology》（第 11 版）,

2，《Rheumatology》（第 7 版）

3，Uptodate 临床顾问

类风湿关节炎相关自身抗体，这些你都知道么？ 临床必备

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类风湿关节炎（RA）是一种常见的慢性、全身性自身免疫病，主要病变为持续的滑膜炎，最终可导致多个关节畸形，因此早诊断、早治疗尤为重要。RA患者的血清中存在多种自身特异度抗体，例如类风湿因子（RF）、抗瓜氨酸化肽/蛋白抗体（ACPA）等。

自身抗体的存在是未分化关节炎患者发生RA的预测因素，也意味着RA患者的病情更严重、关节损伤更广泛。同时，临床中也有部分RA患者，血清学表现为阴性，应注意识别，以免漏诊/误诊。

类风湿关节炎的疾病进展

遗传和环境因素是RA的主要危险因素。例如吸烟、感染等。首先，在遗传和环境因素的影响下，机体开始产生自身反应性B淋巴细胞。随后，自身抗体不断产生并扩散，这一过程可能需要几个月到几年不等。最后，患者才会出现关节疼痛等临床表现，再最终确诊为RA（图1）。

图1 RA的疾病进程

由此可见，自身抗体往往早于临床症状出现，抗体检测及分析有助于RA的早期识别和早期干预。

类风湿关节炎中的自身抗体及临床意义

类风湿因子

RF是RA中首个检测到的自身抗体，阳性率约为70%。其在RA诊断中的价值已得到充分肯定，于1987年纳入ACR关于RA的分类标准。但RF的特异度较差，血清高水平RF常出现在干燥综合征、系统性红斑狼疮和慢性感染等疾病中，5%～10%的健康人群也可出现RF水平升高。

目前研究认为，RA患者的疾病活动度与RF密切相关：RA阳性患者的疾病活动度高于阴性患者，RF高滴度患者的疾病严重程度高于低滴度患者。

抗瓜氨酸化肽/蛋白抗体

ACPA于1988年首次在RA患者血清中发现，阳性率为50~70%，纳入了2010年ACR/EULAR分类标准。抗CCP抗体、抗角蛋白抗体（AKA）、抗核周因子（APF）抗体等均属于ACPA，其中抗CCP抗体的单项检验效能较高，因此临床应用最为广泛。

1.抗CCP抗体

抗CCP抗体诊断RA的敏感度为50%～80%，特异度高达95%以上。健康人群的抗CCP抗体阳性率仅为1%～2%。其检测作为早期诊断和治疗RA必不可少的方法已被广泛认可。

此外，抗CCP抗体对RA结局具有重要预测价值：高滴度抗CCP抗体阳性的RA患者发生骨破坏的风险更高，合并心血管疾病、弥漫性实质性肺疾病的风险也较高。

2.抗角蛋白抗体

AKA于1979年首次在RA患者血清中发现。一项荟萃分析显示，AKA诊断RA的特异度较高，但敏感度较低。AKA可在RA发病前检出，同样有助于RA早期诊断。

3.抗核周因子抗体

AFP抗体在RA患者中的阳性率约为50%。研究发现，其滴度在RA早期就有升高，也可以出现在RF和抗CCP抗体阴性的RA患者中，因此有助于RA的早期诊断，尤其是血清学阴性RA的诊断。

4.抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体

抗MCV抗体可在RA发病早期出现，并且具有较高的特异度，因此可将其作为RA早期诊断的辅助指标。抗MCV抗体与28个关节疾病活动度评分等多项疾病活动指标呈正相关，可以用于评估RA的疾病活动度。

抗氨甲酰化蛋白抗体

抗CarP抗体是近年来新发现的生物标志物，参与RA的发生和发展。其与抗CCP抗体无相关性，2种抗体联合检测可以进一步提高RA诊断的特异度，对于诊断血清学阴性RA具有一定的辅助价值。抗CarP抗体滴度随RA严重程度和骨损伤的加重而升高。

除了上述提到的6种抗体外，RA相关抗体还包括抗葡萄糖-6-磷酸异构酶抗体、抗RA33/36抗体、抗p68抗体等，均对RA的早期或症状评估有一定价值。

血清学阴性类风湿关节炎

血清学阴性RA是RA的特殊亚型之一。现有研究表明，其发病与血清学阳性RA在遗传、环境和免疫病理等方面存在差异。在血清学阴性的RA中，疾病发展的时间线明显不太明确。目前，仍需要更好地定义自身抗体阴性RA的疾病分类，以期改善这种易被忽视的疾病亚型的临床管理。

总之，RA疾病进程中，自身抗体可早于临床表现数年出现，抗体阳性或滴度高对于RA的疾病预测、诊断及评估具有重要价值。血清学阴性RA是RA的特殊亚型，由于暂时缺少明确的病理定义，基于自身抗体是否存在的分层管理，尚待完善。

参考文献：

1.van Delft MAM, Huizinga TWJ. An overview of autoantibodies in rheumatoid arthritis[J]. J Autoimmun. 2020 Jun;110:102392.

2.杜婉怡,张卓莉. 自身抗体在类风湿关节炎诊治中的应用和发展[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）,2020,12(11):9-12.

3.金晔华,姜婷,范晓蕾,等. 基于真实世界研究的类风湿关节炎血清阴性和血清阳性患者的临床特点及预后研究[J]. 中华风湿病学杂志,2021,25(5):307-315.

4. De Stefano L, D'Onofrio B, Manzo A, Montecucco C, Bugatti S. The Genetic, Environmental, and Immunopathological Complexity of Autoantibody-Negative Rheumatoid Arthritis[J]. Int J Mol Sci. 2021 Nov 17;22(22):12386. doi: 10.3390/ijms222212386.

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