药物设计│二茂铁在药物开发中的应用

1. 前言

90年代后期茂金属的发现彻底改变了药物化学，金属被系统地结合到有机骨架中，以创造具有强大治疗潜力的分子混合物。值得注意的是，联合碳化物公司（Union Carbide）的研究人员在通过铁管裂解环戊二烯蒸气时发现了“橙色污泥”，导致形成了一种异常稳定的有机铁物质，称为“二茂铁”。Wilkinson和Fischer 后来建立了它的夹层结构 [Fe(η1-C5H5)2]。二茂铁​的独特性质，如其空气和热稳定性、超芳香性、亲电性、在有机溶剂中的溶解性和易于官能化，为其衍生化以开发新的有机金属化合物提供了环境平台 。此外，二茂铁的无毒和亲脂性使其成为与生物活性药效团接枝的有吸引力的核心。它不仅会影响它们的生物活性，而且还会赋予类似药物的特性。二茂铁在药物化学中的标志性作用随着金属药物、二价铁喹和二铁硫醚的发现引起了相当大的兴趣，建立了一个称为“生物有机金属化学”的新领域。由二茂铁包含在喹啉核的侧链中产生的铁喹（Ferroquine） (SSR97193)在治疗疟疾方面很有前景。目前正在II期临床试验中对其进行研究。同样地，二茂铁取代他莫昔芬的苯环得到的亚铁昔芬，对治疗雌激素反应性 (ER+/​​MCF-7) 和无反应性 (ER-/MDA-MB-231) 乳腺癌均有效，目前正在在临床前试验中。除抗疟和抗癌用途外，另一种有机铁药物二铁油酮曾在苏联用于治疗缺铁性贫血。虽然不再可用，但它是第一个上市的含二茂铁的生物有机金属药物。图1 描绘了通过合理修饰生物活性有机骨架发现的含二茂铁候选药物。

图1. 具有优异生物活性的含二茂铁候选药物（图片来源： J. Med. Chem.）。

毫无疑问，二茂铁用于开发各种生物活性分子的多功能性加速了该领域的研究。Vipan Kumar最近撰文总结了有机骨架中二茂铁置换/汞齐化对生物活性的影响以及在开发此类含二茂铁的药物分子时遇到的挑战。本文中“置换”是指二茂铁被烷基/芳基或杂芳基取代；而“合并”是指将二茂铁并入有机分子/药物的核心。下文将主要介绍以下三个方面的内容：1）二茂铁的合并/替代对抗癌活性的影响；2）二茂铁的合并/替代对抗疟原虫/抗疟活性的影响；3）二茂铁的合并/替代对抗菌活性的影响。

2. 二茂铁并合对抗癌活性的影响

二茂铁抗增殖潜力的首次研究始于1978年。这项工作涉及合成一系列二茂铁多胺作为淋巴细胞白血病 P-388的化学免疫治疗剂。然而，观察到的化合物的活性非常低。尽管温和活跃，但这项已发表的工作在使二茂铁的抗增殖潜力成为人们关注的焦点方面具有影响力。1997年，Jaouen及其同事发表了一篇文章，证明二茂铁羟基三苯氧胺的雌二醇受体定点细胞毒性优于母体药物三苯氧胺 。 这份开创性的报告为鉴定众多基于二茂铁的抗癌化合物/候选药物奠定了坚实的基础。后来，人们发现二茂铁阳离子通过切割I型DNA具有抗增殖特性。根据这些发现，下面简单介绍以下二茂铁在有机部分/天然产物中掺入/替代的抗癌作用。

2.1.具有优于母体/标准化合物的抗癌活性的有机铁化合物

2.1.1.二茂铁-他莫昔芬杂化物

他莫昔芬（Nolvadex）长期以来一直是雌激素反应性（ER+）乳腺癌患者的中流砥柱。然而，它仅对ER+乳腺癌有效。此外，它还与子宫内膜癌、肝癌和DNA 加合物形成等副作用有关。另一方面，他莫昔芬的有机金属类似物，即亚铁酸 (Fc-TAM) 和羟基亚铁酸 (Fc-OH-TAM)，可有效治疗ER+和ER-乳腺癌（图1 ）。 羟基亚铁酸(Hydroxyferrocifen，Fc-OH-TAM) 是 铁罗芬（ferrocifen）的一种活性羟基化代谢物，对雌激素反应性 (ER+/​​MCF-7) 和无反应性 (ER-/MDA-MB-231) 的 IC50值为0.8和0.5 μM分别为乳腺癌细胞。相比之下，羟基三苯氧胺 (OH-TAM) 和三苯氧胺 (TAM) 在 MDA-MB-231 细胞上的 LC50（致死浓度为 50%）分别为29和34 μM。这项研究强调了用二茂铁取代苯环的重要性，这会增加抗癌作用。后来，Jaouen和其他研究人员对亚铁酸/亚铁酸类分子进行了广泛的结构改变，以形成深入的构效关系 (SAR)，包括 (i) 烷基链长度的改变（1 ）； (ii) 酚基的数量和位置（2 ）； (iii) 用胺取代羟基（3 ）； (iv)二茂铁取代侧链(Z-4 )中的N,N-二乙胺； (v) 二茂铁​​单元的位置 ((Z+E )-5 )； (vi) 刚性的影响（二茂铁，6 ）（图2 ）。在几何异构体中，SAR 显示 Z-异构体对ERα的结合亲和力比E-异构体更强，导致细胞毒性增强。除了令人鼓舞的细胞毒性外，亚铁昔芬还表现出出色的选择性，比正常细胞高110~200 倍。

图2. 在他莫昔芬中加入二茂铁的效果的图形SAR（图片来源：J. Med. Chem.）。

由于二铁醚含有氧化还原活性二茂铁，该分子在生物学相关的氧化电位下形成了醌甲基化物 (QM)，这是一种细胞毒性物质。此外，在某些二茂铁-他莫昔芬杂交体中，他莫昔芬作为载体将二茂铁转运到癌细胞中。这种转运然后激活芬顿化学（Fenton Chemistry），将H2O2转化为羟基自由基，诱导细胞凋亡。此外，Vessieres等人创造了术语“kronatropic 效应”来描述亚铁酸和亚铁酚诱导癌细胞死亡的机制。据此，癌细胞中的内源性活性氧 (ROS)（由芬顿化学产生）触发 Fe(II) 氧化为 Fe(III)，促进有机金属醌甲基化物8 的形成（图3 ）。由此产生的醌甲基化物要么被生物介质中存在的不同亲核试剂（含有硫醇或硒醇的肽或蛋白质，或 DNA）捕获，要么形成最终诱导细胞死亡的生物活性物质11~15 （图4 ）。

图3. 通过电化学途径形成醌甲基化物 (QM, 8) 的逐步氧化途径（图片来源：J. Med. Chem.）。

图4. 醌甲基化物的化学反应类型和细胞毒性（图片来源：J. Med. Chem.）。

此外，乙基亚铁酚、羟烷基-亚铁酚、亚氨基烷基-亚铁酚和安萨亚铁酚的化学氧化；用CYP-450 和辣根过氧化物酶(HRP)/H2O2进行酶促氧化；并且各种电化学途径已被用于生成基于铁罗芬的醌甲基化物。图4 描绘了其中一些化合物对MDA-MB-231 细胞的IC50值。

一般来说，二茂铁作为分子内氧化“antenna”和稳定的碳正离子“调节剂”来改变二茂铁类似物的抗癌特性。另一方面，两个关键的结构参数有助于醌甲基化物的形成：（i ）二茂铁-烯-对苯酚结构和（ii ）E-几何。OH或二茂铁位置的变化会降低抗增殖活性。

此外，与不含苯酚的复合物相比，含有一或两个苯酚单元的二茂铁复合物对 MDA-MB-231细胞的细胞毒性明显更高。二茂铁-苯酚复合物增加的细胞毒性是由于相对较弱的孤对相互作用稳定了QM中的E构象。然而，由于高反应性，QM 10 可以与各种细胞硫醇进行1,8-迈克尔加成。此外，它还可以在生物介质中转化为茚12 -14 。例如，在癌细胞中，9a 的氧化重排导致 QM (E)-10a ，在进一步重排后形成茚12a 。 12a 已被鉴定为组织蛋白酶B抑制剂，对MDA-MB-231 细胞具有中等活性，IC50为17.5 μM（图4 ）。 QMs 10a 和10b （IC50分别为2.6 和2.2 μM）均被鉴定为硫氧还蛋白还原酶 (TrxRs) 抑制剂。由于迈克尔将TrxRs 的硒代半胱氨酸残基Sec498添加到QMs，因此在这些QMs中观察到TrxRs抑制。这些发现支持二茂铁QM的参与及其在各种生物靶标中的重要性。

2.1.2.二甲基亚铁酰胺

由于其刚性结构可以充分结合受体中的活性位点，二铁烯核在生物有机金属化学中引起了极大的兴趣。Jaouen等人发表了一项研究刚性二茂铁-1-亚基 (Fpd) 19-21 和柔性二茂铁基亚丙基 (Fcpd) 22-24 杂交体在MCF-7和MDA-MB-231细胞上的抗乳腺癌潜力的工作。结果与有机类似物16-18 进行了比较（图5 ）。杂种 19-24 的SAR建立的主要发现包括：(i) 二茂铁​​的添加提高了抗癌活性。例如，类似物21 (IC50 = 0.94 μM) 对MDA-MB-231细胞的活性是SAHA 18 (IC50 = 3.64 μM) 的4倍； (ii)灵活的Fcpd类似物22-24 对MDA-MB-231细胞有选择性； (iii) 刚性Fpd衍生物19-21 对MCF-7细胞系具有选择性。此外，还注意到刚性类似物19-21 对MCF-7细胞的细胞毒性高于有机16-18 和柔性22 -24 类似物。特别是，两个二茂铁系列的循环伏安图表明它们具有电化学活性和可氧化性。因此，它们可以转化为三价铁中间体，然后可以通过产生ROS发挥抗增殖作用。此外，导致其抗增殖作用的其他因素包括通过激活肿瘤抑制基因或由细胞内氧化还原现象引起的DNA损伤诱导细胞凋亡的能力。

图5. 将二茂铁包含在具有抗增殖活性的OPOA 16、PSA 17、SAHA 18 中（图片来源：J. Med. Chem.）。

2.1.3.抗雄激素的二茂铁衍生物即类固醇和非类固醇

Nilutamide (Nilandron) 是一种用于治疗前列腺癌的抗癌剂。帕扬等人通过将二茂铁部分掺入非甾体类抗雄激素尼鲁米特中合成了衍生物25-26 ，并评估了它们对激素依赖性前列腺癌细胞 (LNCaP) 和激素非依赖性 (PC-3) 细胞的抗癌潜力（图6 ）。引入一个羟烷基得到了RU58841 ，它显示出比尼鲁胺更好的细胞毒性潜力。简而言之，二茂铁的加入提高了尼鲁米特的抗癌活性，这种改善在结构上与二茂铁的芳香性而非亲脂性有关。

图6. 具有抗癌活性的尼鲁米特-二茂铁杂化物（图片来源：J. Med. Chem.）。

Top等在睾酮和DHT的C-17位置引入二茂铁，产生杂交体28-31 ，以改变它们对PC-3细胞的抗癌活性（图7 ）。据观察，睾酮和DHT对PC-3 细胞系没有影响。然而，二茂铁的添加在 28、29、30 和 31 中产生了良好的抗增殖作用，IC50 值分别为4.7、8.3、5.5和12.2 μM。增加的抗癌作用与二茂铁的芬顿型氧化还原特性有关。

图7. 二茂铁-睾酮和二茂铁-DHT 杂交体（图片来源：J. Med. Chem.）。

雌二醇与二茂铁结合后，在激素反应性（MCF-7和HT-29）和HeLa细胞中显示出有希望的抗癌作用。它用作将二茂铁递送至雌激素受体的载体。羟醛缩合反应用于合成甾体药物的二茂铁类似物 (32-39 )，即睾酮、甲基睾酮、雄酮、17-羟基孕烯醇酮、雌酮、反式雄酮、孕烯醇酮和脱氢表雄酮 (DHEA) (图8 ）。在 HT-29细胞上，雄酮、孕烯醇酮和 DHEA 显示出中等活性，IC50范围在65和171 μM 之间。然而，在这些类固醇中加入二茂铁核心会增加它们的抗癌特性。在 MCF-7 和 HT-29 细胞上，化合物34 的 IC50 分别为 14 和 1.2 μM，优于他莫昔芬（IC50 (MCF-7) = 47 μM）和顺铂（IC50 (HT-29) = 66 μM））。最有效的化合物32 对HeLa 细胞的GI50为0.223 μg/mL，与阿霉素相当。尽管尚未确定确切的作用机制，但二茂铁衍生的类固醇的活性与二茂铁离子和细胞毒性ROS的产生有关。

图8. 包含二茂铁对类固醇抗癌活性的影响（图片来源： J. Med. Chem.）。

2.1.4.二茂铁-维甲酸杂化物

类视黄醇，包括维生素A代谢物，如视黄醇、反式-视黄酸和13-顺-视黄酸，用于治疗乳腺癌、子宫内膜癌和内皮癌。Long等人通过铃木反应制备了13-顺式-视黄酸的二茂铁类似物（40a-h ），以提高视黄醇衍生物对A549（肺癌）、BEL7404（肝癌）和Tca（舌癌）细胞的生物活性（图9 ）。生物学结果表明，在40a-h 内增加链长并用脂肪链取代芳基会降低抗癌活性。然而，二茂铁的添加增加了分子对所有测试细胞系的抗增殖作用。最有效的衍生物40a 在A549、BEL5404 和 Tca 细胞中的 IC50s分别为 20.4、22.3 和 18.0 M。

图9. 类视黄醇的二茂铁类似物及其对抗癌活性的影响（图片来源： J. Med. Chem.）。

2.1.5.二茂铁-糖拼合

糖与癌细胞侵袭、转移和肿瘤血管生成有关。几种通过乙缩醛、酰胺或三唑连接的基于戊糖和己糖的二茂铁杂化物在癌细胞中显示出细胞毒性。Hottin等人制备了一系列亚氨基-糖-二茂铁杂化物42-43 ，以精确可视化二茂铁取代芳环对其抗癌活性的影响（图10 ）。来自生物数据的SAR表明以下事实：(i )用二茂铁 (42a ; IC50 = 1.6 μM) 替换苯环(41 ; IC50 = 4.5 μM) 提高了岩藻糖苷酶的抑制作用; (ii ) 42a-c 具有良好的抗岩藻糖苷酶活性，IC50范围为1.2至1.6 μM，表明二茂铁的添加不影响吡咯烷与岩藻糖苷酶的结合；(iii )包含二茂铁提高了对MDA-MB-231细胞的活性。例如，42c 的细胞毒性是顺铂的10倍，而41 和43 是无活性的；(iv ) 吡咯烷环的 C-2 处的构型极大地影响了抑制效力。例如，具有2R配置的43 的活性比具有2S配置的42a-c 低10倍。

图10. 二茂铁对亚氨基糖的岩藻糖苷酶抑制活性的影响（图片来源： J. Med. Chem.）。

Hottin等人扩展了初步研究并合成了二茂铁类似物45 ，在吡咯烷和二茂铁基序之间有一个三唑接头，以提高对 MDA-MB-231 和 SK-MEL28（人类黑色素瘤）细胞的抗岩藻糖苷酶和抗癌活性（图11 ）。

图11. 替代二茂铁对岩藻糖苷酶抑制的影响（图片来源： J. Med. Chem.）。

2.1.6.二茂铁-1,4-萘醌杂化物

Ahmad等人通过修饰46a 和46b 中的 N-烷基侧链和 2-吡啶基部分合成了二茂铁取代的 Lawsone Mannich碱47a-d ，并在癌症（MDA-MB-231、BxPC-3 和 PC-3）细胞上进行了测试。目标化合物的抗增殖活性顺序为：47b > 47c > 47a > 47d。最有希望的化合物47b 在 PC-3 细胞上超过了现有的 Lawson Mannich 碱和 46a-b ，这可能归因于在富含ROS的环境中二茂铁的激活（图12 ）。此外，47b 对 HCT-116（结肠癌）和 KBV1/Vbl（宫颈癌）细胞等耐药人类癌细胞显示出增强的抗增殖作用。

图12. 基于二茂铁的劳松曼尼希碱(lawsone Mannich)的抗癌活性（图片来源： J. Med. Chem.）。

Guettler等人研究了天然抗癌剂白花莲和胡桃的茂金属（二茂铁和钌）配合物（50-53 ）在一组癌症（518A2、HCT-116 和 KB-V1/Vbl）细胞上的抗癌潜力。基于茂金属的结构调制证明了以下关于SAR的有趣事实：(i )白花素的二茂铁 (50 : IC50 1.1 μM) 和钌 (52a : IC50 0.9 μM) 类似物显示出比白花素更好的抗癌效果 (IC50 26.2 μM) 对抗耐药KB-V1/Vbl 细胞；(ii ) 然而，只有复合物50 对518A2和HCT-116 细胞表现出比52a 更好的活性；(iii )将二茂铁添加到胡桃(51 )导致对所有测试细胞系的抗癌活性完全丧失。最有效的杂交50 对518A2、HCT-116 和 KB-V1/Vbl 细胞的 IC50分别为0.5、4.7和1.1 μM（图13 ）。然而，有趣的是注意到基于白花素的金属络合物50 和52a 的作用机制与白花素的作用机制显著不同。两种杂种都表现出从G2-M（白花甘素 ）到G1-S细胞周期停滞的转变。此外，金属配合物对线性DNA的亲和力比白花丹素高。这种行为差异归因于存在大的正交金属碎片，这些碎片附着在与DNA一起运行的嵌入萘醌单元上，或导致额外的ROS诱导的损伤。此外，对P-糖蛋白 (Pgp) 介导的钙黄绿素-AM外排泵（在多药耐药 KB-V1/Vbl 细胞中过度表达）的更高抑制可以解释50 和52a 对该细胞系的抗增殖作用增强。另一方面，Plumbagin未能抑制Pgp的药物外排泵。因此，这些结果表明，萘醌的二茂铁基修饰被证明可有效开发新型金属基抗癌剂。

图13. 白花素-二茂铁和胡桃-二茂铁拼合物的抗癌活性（图片来源： J. Med. Chem.）。

2.1.7.二茂铁-类姜黄素杂交衍生物

为了改善姜黄素类似物的抗癌特性，Arezki等人通过取代芳环或将二茂铁引入类姜黄素（54-57 ）合成二茂铁-类姜黄素（58-65 ）。研究了化合物对B16（鼠黑色素瘤）和 NIH3T3（正常）细胞的体外抗增殖活性。SAR显示，直接将二茂铁添加到类姜黄素54 和56 中同时保持其基本结构使其抗增殖能力加倍，IC50 值为 62 和 64。这一证据表明，二酮功能与二茂铁结合可能是提高抗癌效果所必需的.另一方面，用二茂铁 (61) 代替芳基核 (55) 会降低抗增殖作用（图14 ）。具体而言，化合物 62 在 B16、NIH3T3 和 ITP 细胞中表现出卓越的抗癌活性，IC50 分别为 4.2、6.9、12.5 μM。因此，二茂铁的加入提高了分子的活性和选择性，同时它与作为间隔基的丙烯酮配对导致了优异的微管蛋白聚合抑制。

图14.抗增殖类姜黄素-二茂铁杂交衍生物（图片来源： J. Med. Chem.）。

Pedotti及其同事使用 Claisen-Schmidt 缩合反应合成了基于姜黄素的生物活性分子、脱氢姜油酮和姜油酮的二茂铁类似物 (70-73 )，并评估了它们对PC12细胞的抗增殖潜力。据观察，缺乏二茂铁的衍生物如67-68 在10~40 μM 的浓度范围内表现出中等至良好的细胞毒性作用。然而，PC-12 细胞与二茂铁查耳酮 (70-73 ) 和H2O2的共同暴露通过降低细胞活力导致细胞毒性作用显着增强。值得注意的是，与相应的单体70/71相比，带有联苯结构和OMe基团的杂化物72 显示出非常好的细胞毒性（图15 ）。注意到具有1 μM 抗增殖和凋亡活性的69 对 PC12 细胞具有相当大的毒性，而相应的二茂铁类似物72 显示出4倍的细胞活力水平增加。总体而言，二茂铁查耳酮70-73 表现为在H2O2存在下被激活的前药。这些杂种中的二茂铁显着增加了由H2O2引起的氧化应激，导致癌细胞凋亡和选择性DNA损伤。

图15. 脱氢姜油酮-二茂铁杂化物（图片来源： J. Med. Chem.）。

2.1.8.二茂铁-香豆素杂化物

Mbaba等人报道了新生霉素（一种从链霉菌属细菌中分离的抗生素）的有机（74a-d ）和二茂铁衍生物（75-76 ）在HCC38和MDA-MB-231细胞上的合成和抗癌潜力，使用紫杉醇作为阳性对照，新生霉素作为参考（图 16 ）。有趣的是，与新生霉素相比，二茂铁的引入提高了抗癌活性。然而，与紫杉醇相比，这些影响可以忽略不计。

图16. 对新生霉素包含二茂铁抗乳腺癌活性的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

紫檀和香豆素骨架在属于豆科的许多异黄酮中作为结构核心存在。科瓦尔斯基等人研究了二茂铁-紫檀木/香豆素类似物 (77-80 ) 对 MVF-7、MDA-MB-231、HT-29 和 RC-124（人肾上皮）细胞的抗增殖潜力，并将结果与​​香豆素（结构类似物）进行了比较紫檀和香豆素）（图17 ）。

图17. 紫檀-二茂铁和香豆素-二茂铁杂化物的抗癌活性（图片来源： J. Med. Chem.）。

2.1.9.二茂铁-吲哚杂化物

Quirante等人报道了2-苯基吲哚的一系列有机 (81a-g ) /二茂铁衍生物 (82a-g ) 对 A549（人肺癌）细胞系的合成和抗增殖活性（图18 ）。

图18. 2-苯基吲哚-二茂铁杂化物的抗癌潜力（图片来源：J. Med. Chem.）。

Muenzner等人合成的3,3'-二吲哚基甲烷 (DIM) 的二茂铁类似物 (83a-b )，旨在针对一组三种DIM抗性 (518 A2、Kb-V1/Vbl、HT-29、MDA-MB-231、PC -3和BxPC-3)细胞。显然，将二茂铁引入无活性的DIM导致所有测试细胞系的抗增殖效率提高。二茂铁类似物83a 成为最有前途的杂交体，IC50分别为1.0、3.0、6.3 和 <5 μM，分别针对518A2、Kb-V1/Vbl、HT-29 和 BxPC-3 细胞（图19 ）。

图19. 3,3&amp;amp;#39;-二吲哚基甲烷 (DIM)-二茂铁杂化物的抗癌活性（图片来源：J. Med. Chem.）。

2.1.10.抗有丝分裂剂秋水仙碱的二茂铁类似物

Kowalczyk和同事合成了秋水仙碱的二茂铁/钌茂类似物 (84-85 )，秋水仙碱是一种抗有丝分裂化合物，负责细胞凋亡和细胞凋亡死亡（图20 ）。

图20.包含二茂铁/二茂铁对秋水仙碱抗癌活性的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

2.1.11.微管蛋白聚合抑制剂的二茂铁类似物

鉴于紫杉醇 (Taxol) 和多西紫杉醇 (Taxotere) 都是出色的抗肿瘤药物，Plazuk 及其同事设计并合成了二茂铁-紫杉醇/多西紫杉醇混合物86-88 ，以研究结构变化对抗癌活性的影响。在一组耐多药(MDR)人结肠腺癌SW620（SW620C、D、E、M 和V，以ABC蛋白的过度表达为特征）细胞上筛选所得化合物。在研究中观察到了几种趋势，包括（i）二茂铁-紫杉醇杂合体86a-d ，通过2'-O-位的酯键连接，对 SW620和SW620 M细胞比紫杉醇更具活性；(ii) 86a-d 对SW620D 和 SW620E 细胞的活性高于多西他赛；(iii) 二茂铁​​取代 3'-N-苯甲酰基部分产生杂合88a (IC50 = 0.11 μM)，其具有比紫杉醇更好的细胞毒作用 (IC50 = 1.11 μM)； (iv)增加链长会降低活性。例如，在二茂铁和胺之间添加丁基间隔基（88b；IC50 = 5.18 μM）可将细胞毒性降低4倍；(v) 二茂铁​​-紫杉醇杂交体87a-d ，通过将二茂铁与紫杉醇的2'-OH 基团连接而获得，其对SW620 细胞的活性比紫杉醇低 2-10 倍，除了87b （图21 ）。

图21. 紫杉醇-二茂铁和多西紫杉醇-二茂铁杂交体的抗癌分析（图片来源：J. Med. Chem.）。

基于在紫杉醇的侧链中加入二茂铁所获得的有希望的结果，Plazuk 等人扩展研究以合成两组基于二茂铁的紫杉醇衍生物89a-d 和90a-d/91a-d 作为抗癌剂。 SAR中最重要的发现包括：(i) ferrocenyl-2',3'-epi-paclitaxel 杂合体 91a-d 没有活性，除了91a ，它在SW620、Colo205和MCF-7 细胞上有活性; (ii)二茂铁​​的位置显着影响生物活性的顺序如下：未取代(89a )>间位取代(89c )>对位取代(89d )>邻位取代(89b )；(iii) 用二茂铁代替紫杉醇的苯基异丝氨酸部分中的3' 苯基核提高了活性，如89a 所示；(iv) 在紫杉醇中添加二茂铁使90a 中的抗增殖活性降低了 2 倍。基于这些发现，89a 成为所有测试菌株中最有希望的衍生物（图22 ）。

图22. 紫杉醇-二茂铁杂化物（图片来源：J. Med. Chem.）。

后来，Wieczorek 等人报道了普那布林 NPI-2358 的二茂铁类似物(92-94 ) 对一组癌细胞的抗癌活性，包括MCF-7、HepG2、SW620以及过度表达多药耐药变体的ABC转运蛋白（ATP 结合盒超家族成员）。Plinabulin NPI-2358 目前正在进行非小细胞肺癌的II期临床试验。生物学评价显示化合物92a 和半类似物93 和94 对测试的细胞系无活性。然而，当存在较大的咪唑取代基，例如异丙基 (92c ) 和叔丁基 (92d ) 时，活性和微管蛋白聚合抑制显着增加（图23 ）。此外，细胞周期分析显示杂交体92c-d 是有效的ABCB1和ABCG2抑制剂。

图23. 具有抗增殖活性的普那布林-二茂铁杂合体（图片来源：J. Med. Chem.）。

2.1.12.二茂铁-噻吩并嘧啶类似物作为 MNK 抑制剂

MNK（MNK1和MNK2）是丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 相互作用激酶，在细胞转化、转移、癌症发展和进展中发挥重要作用。MNK1/2 抑制剂已被证明可以抑制真核起始因子4E (eIF4E) 的磷酸化，这会影响参与肿瘤发生的mRNA 亚群的翻译。然而，癌细胞的MNK1a/1b 蛋白和 MNK1b-mRNA 水平升高，可用作三阴性乳腺癌的治疗靶点。Sansook等将二茂铁引入95 以在MNK1/2激酶的活性位点容纳一个大的疏水口袋，从而提高MNK1/2抑制剂的生物活性（图24 ）。

图24. 二茂铁的引入对MNK1抑制剂95的抗癌特性的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

2.1.13.抗寄生虫化合物：青蒿素和喹啉的二茂铁衍生物

青蒿素是一种众所周知的抗疟药，含有倍半萜内酯的内过氧化物，具有多种生物学特性。青蒿素衍生物的抗癌特性与亚铁离子存在下细胞毒性碳中心自由基的形成有关。此外，青蒿素衍生物通过促进钙-p38 细胞凋亡途径、抑制肌质/内质网钙 ATP 酶活性和促进钙-p38 细胞凋亡途径来抑制肿瘤蛋白依赖性细胞转移和迁移，从而显示出抗癌活性。

Reiter等人研究了基于二茂铁的三噁烷和egonol杂化物（98-103 ），以研究二茂铁包含对青蒿素衍生物对野生型CCRF-CEM和多药耐药 CEM/ADR5000 人白血病细胞的抗癌潜力的影响。生物学结果表明，在1,2,4-trioxane-egonol和青蒿素中包含二茂铁可提高抗癌活性（图25 ）。

图25. 青蒿素-二茂铁杂化物的抗癌潜力（图片来源：J. Med. Chem.）。

近年来，人们对喹啉核心的抗癌潜力进行了研究。文献中报道了许多具有中等至良好抗癌作用的二茂铁-喹啉（ferrocene-quinoline）杂化物。康德拉茨基等最近报道了亚铁喹的抗癌潜力，这是目前处于2期临床试验的第三代抗疟药。FQ抑制自噬、破坏溶酶体功能和去极化线粒体，导致体内抑制前列腺肿瘤生长和不依赖半胱天冬酶的肿瘤细胞死亡。观察到FQ通过对Akt激酶和缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)的负调节，在实体癌中存在的缺氧条件下非常有效地发挥其抗癌作用。

受到这些发现的鼓舞，Esparza-Ruiz 等人研究了二茂铁对氨基喹啉衍生物 104-105 对一组癌症（Caco-2、HTB-37（人结肠癌）、MDA-MB-435S 和 HTB-129（乳腺癌））细胞的抗癌潜力的影响线（图26 ）。值得注意的是，增加二茂铁单元的数量显著提高了抗癌活性。Hybrid 107含有两个二茂铁单元，比化合物106 更有活性，其抗增殖作用在HTB-129细胞中比在Caco-2细胞中更明显。此外，106 和107 都比二磷酸氯喹和亚铁喹活性更高。尽管二茂铁衍生物增加了抗癌作用，但研究表明，与106 和107 相比，母体化合物104 对正常MCF-10A细胞具有更好的安全性。

图26. 氨基喹啉-二茂铁杂合体的抗癌活性（图片来源：J. Med. Chem.）。

Pt-dppf 核心与羟基喹啉的协调产生了衍生物109a-b ，这导致对A2780（顺铂敏感）和 A2780cisR（顺铂抗性）细胞系的细胞毒性增加（图27 ）。然而，还发现复合物109a-b 在顺铂敏感和耐药细胞中显示出比游离配体108a-b 更强的抗癌活性。前者在V79细胞中也表现出优异的选择性。这些发现表明109a-b 具有克服顺铂耐药性的极好潜力。从机制上讲，这些化合物通过产生ROS诱导细胞死亡，并显示出与DNA的良好相互作用。

图27. 在二茂铁-羟基喹啉上掺入{Pt-dppf}核（图片来源：J. Med. Chem.）。

Stringer等人报道了二茂铁-喹啉杂交体111-114 对WHCO1（食管癌）细胞的优异潜力。杂交体111–114 （IC50 范围在0.31~9.01 μM之间）比母体化合物（110a 、110b :IC50 = 8.41、18.69 μM）更具活性。在这种情况下，含有两个二茂铁单元的杂化物112 的活性低于单体杂化物111 。此外，具有胺官能团的类似物 113a (IC50 = 0.31 μM) 和113b (IC50 = 0.74 μM) 表现出比其亚胺对应物更高的活性111 （图28 ）。

图28. 二茂铁合并对喹啉的抗癌和抗滴虫活性的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

2.1.14.二茂铁-克霉唑杂化物

抗真菌药物克霉唑的二茂铁类似物 (115a-b ) 是通过用二茂铁取代三苯甲烷的一个苯基来制备的（图29 ）。筛选所得类似物对乳腺癌和结肠癌细胞系的细胞生长抑制活性。观察到用二茂铁代替苯基对乳腺癌细胞的抗增殖功效没有显著影响。

图29. 克霉唑-二茂铁杂化物（图片来源：J. Med. Chem.）。

2.1.15.含二茂铁的双核金属配合物

金属配合物具有通过各种配位模式和氧化态选择性结合特定生物分子靶标的固有能力。铂（II）类抗癌药物如顺铂、卡铂和奥沙利铂在金属药物中是众所周知的，但由于耐药性、严重的剂量限制性毒性和药物摄取不足，它们的使用受到限制。基于Pt(IV) 的前药提供了一种替代方法。然而，它们在细胞外空间中的还原激活降低了它们的有益作用。将基于Pt(IV) 的前药116 与适当的ROS诱导剂相结合以提高其抗增殖活性的概念受到这项研究的启发。二茂铁在激活基于 Pt(IV) 的前药中充当氧化还原介质。例如，在其轴向位置具有氧化还原活性二茂铁的顺铂衍生物117 在致癌环境（高水平的H2O2）中被激活并促使 Pt(IV) 减少（图30 ）。形成的活性代谢物可在顺铂敏感和耐药细胞中诱导细胞死亡。化合物物117 的抗癌作用很大程度上取决于细胞毒性顺铂的细胞内释放，这是由二茂铁依赖性氧化应激产生的辅助作用。

图30. 前药117的二茂铁杂化物的作用机制（图片来源：J. Med. Chem.）。

根据Banfic等人的说法，将二茂铁并入 Pt(IV) 复合物121 产生了对 CH1（顺铂敏感性卵巢癌）、SW480（顺铂抗性结肠癌）和A549具有显着抗增殖活性的杂交体122-123 （非小细胞肺癌）细胞。然而，在卵巢癌细胞中获得了最好的结果。与复合物122a 和122b 相比，奥沙利铂衍生物123a-b （临床批准用于转移性结直肠癌）对SW820结肠癌细胞的活性更高（图31 ）。

图31. 二茂铁掺入 Pt(IV) 络合物的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

此外，二茂铁通过协同作用或通过赋予其他不稳定和非细胞毒性复合物额外的稳定性来增强抗癌作用。二茂铁​​衍生物与金 (I)/(III) 复合物的配位产生了稳定的细胞毒性化合物，可与DNA有效相互作用并诱导细胞凋亡。二茂铁​​的亚氨基正膦配位的三金属M2Fe（M = Au、Pd）、金（III）和Pd（II）配合物通过证明强大的细胞毒性作用证实了这一概念。有趣的是，二茂铁-Pd(II) 复合物显示出与质粒DNA的显着结合相互作用，而二茂铁-Au(III) 复合物是锌指蛋白PARP-1的有效抑制剂。除此之外，二茂铁连接的金纳米粒子 (Fc-GNPs) 在抗增殖作用方面超过了二茂铁对 MCF-7 细胞的影响。这解决了二茂铁在水性介质中的溶解度问题，并提出了一种适当的方法来向细胞输送较少量的二茂铁以避免毒性问题。此外，与非二茂铁对应物124 相比，具有双（二苯基膦）二茂铁配体125 的多核金 (III)、Pd(II) 复合物对人卵巢顺铂敏感 (2008) 和耐药细胞系 (C13*) 表现出更高的抗癌活性、顺铂和金化合物金诺芬（图32 ）。复合物124 (IC50 (2008, C13*) = 0.95, 0.84 μM) 和 125 (IC50 (2008, C13*) = 0.65, 0.58 μM) 均成功克服了顺铂耐药性。此外，125 显示出更高的硫氧还蛋白还原酶 (TrxR) 和谷胱甘肽还原酶 (GR) 抑制。机制研究表明，二茂铁部分在HCT-115细胞通过凋亡诱导的癌细胞死亡中起重要作用，与124 相比，细胞ROS水平升高125 进一步支持了这一点。

图32. 包含二茂铁对具有双（二苯基膦）配体的多核金 (III)、钯 (II) 配合物的抗癌活性的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

此外，二茂铁-钌双核复合物在对MCF-7和HT-29细胞的抗癌活性方面超过了相应的单核复合物。钌配合物126a-e 中二茂铁的掺入保持了抗癌活性（127 和 128 ）（图33 ）。

图33. 具有抗癌活性的钌配合物中二茂铁取代芳基核（图片来源：J. Med. Chem.）。

Maschke等人报道了二茂铁/钌基三氟甲基化三唑130 、132a-c 及其纯有机等效物 131 对一组癌细胞系的体外生物活性（图34 ）。

图34. 二茂铁/钌茂对三氟甲基化三唑类抗癌活性的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

Mu等人的工作是双核复合物的另一个例子，其中包含二茂铁诱导活化，并显着改善无活性的 Ru(II)-伞花烃复合物133a 、133c 和133h 的抗增殖活性（图35 ）。

图35. 二茂铁对 Ru-cymene 复合物的抗癌和抗菌活性的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

2.2.与母体/参考化合物相比抗癌活性降低的有机铁化合物

2.2.1.细胞毒性植物化学Illudin的二茂铁衍生物

真菌细胞毒素Illudin的一些半合成衍生物在各种癌症中具有抗增殖特性，包括前列腺癌、肾癌、胰腺癌、乳腺癌和肺癌。然而，它们的极端细胞毒性使它们无法用于临床试验。为了解决极端毒性，同时引入细胞特异性，二茂铁被加入到Illudin M 134a 中，并合成了1,10-二茂铁135 和二茂铁酸136 的新酯衍生物（图36 ）

图36. 包含二茂铁对天然产物Illudin M的抗癌潜力的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

2.2.2.二茂铁基 HDAC 抑制剂

Spencer等人合成了辛二酰苯胺异羟肟酸 (SAHA) 的二茂铁类似物，即Jay Amin hydroxamic acid (JAHA) 137 和其他衍生物138-139 ，以研究二茂铁对抗癌组蛋白脱乙酰酶抑制剂 (HDACis)的影响（图37 ）。

图37. 包含二茂铁的SAHA对HDAC抑制的活性（图片来源：J. Med. Chem.）。

后来，同一研究小组合成了构象受限的click JAHAs 140-142 并评估了它们的 HDAC 抑制作用（图38 ）。

图38. 包含二茂铁和三唑的SAHA对HDAC抑制的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

Ocasio及其同事报告了基于二茂铁的 SAHA 活性的另一项工作。他们修饰了 SAHA 的异羟肟酸锌结合基团 (ZBG)，产生了pojamide 144 ，并研究了其 HDAC抑制活性（图39 ）。

图39. SAHA结构修饰及pojamide的发现和对HDAC抑制的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

2.2.3.二茂铁-查尔酮基杂化物

查耳酮是来自植物的多酚化合物，具有多种药理潜力。库马尔等人报道了四氢-β-咔啉-查尔酮145 /二茂铁-查尔酮146 对MCF-7（雌激素反应性）和MDA-MB-231（三阴性）细胞的合成和抗乳腺癌活性。体外数据显示，用二茂铁代替芳基核心使分子对MDA-MB-231细胞完全失活。然而，MCF-7 细胞的抗增殖活性显着降低。这通过用二茂铁取代后4-氟苯基官能化查耳酮145 的抗癌活性降低来证明（图40 ）。结果，二茂铁内含物被证明在赋予对雌激素反应性 (MCF-7) 细胞的选择性方面至关重要，从而导致了选择性雌激素受体调节剂 (SERM) 的发现。

图40. 四氢-β-咔啉-查耳酮/二茂铁查耳酮的抗增殖活性（图片来源：J. Med. Chem.）。

后来，同一研究小组发表了一份报告，其中在MCF-7和MDA-MB-231上合成并评估了改性萘二甲酰亚胺-查尔酮/吡唑啉杂化物（149-150 ）。SAR的主要发现包括：(i) 二茂铁​​取代芳基核不影响抗增殖活性，例如，147a-b 及其二茂铁类似物149a-b 是无活性的； (ii) 用吡唑啉代替 α,β-不饱和双键增加了抗增殖活性，如148 所示；(iii) 用二茂铁150a-b 替换中等活性148 中的 2,5-二甲氧基核心导致对雌激素反应细胞的活性完全丧失（图41 ）。简而言之，观察到二茂铁对萘二甲酰亚胺-查耳酮/吡唑啉杂化物的抗增殖活性有害。

图41. 萘二甲酰亚胺-查耳酮/吡唑啉杂化物的抗乳腺癌活性（图片来源：J. Med. Chem.）。

2.2.4.生物素的二茂铁衍生物

生物素作为细胞毒性化合物的载体，靶向具有过度表达的生物素受体（钠依赖性复合维生素转运蛋白，SMVT）的癌细胞。合成了二茂铁-生物素151a-c 和二茂铁-脱硫生物素152 ，并评估了它们对人肠细胞系（COLO-205、HCT116和 SW620）的抗增殖活性（图42 ）。

图42. 具有抗癌活性的生物素-二茂铁杂化物（图片来源：J. Med. Chem.）。

2.2.5.杂二茂铁杂化物

二茂铁掺入有机金属配合物导致异双核配合物具有显着提高的抗癌活性。通过在双核1,2,10取代的双（二苯基膦基）-金(I)复合物中用二茂铁替换二茂铁制备的复合物154a-b 是一个例外，其中观察到对HeLa（人宫颈腺癌）细胞有不利影响（图43 ）。然而，具有N,N-二甲基乙胺取代基的 ruthenocenyl-gold(I) 络合物 153c 是该系列中最有效的

图43. 用二茂铁替代钌茂结构导致复合物活性降低（图片来源：J. Med. Chem.）。

在α-D-xylofuranos-5-yl或α-D-ribofuranos-5-yl中用二茂铁（157-158 ）代替二茂钛（155-156 ）（在呋喃糖环的C3碳上具有立体化学差异的差向异构体） ) 单位在A2780和A2780cis细胞中产生微弱的抗增殖作用（图44 ）。

图44. 二茂铁替代二氟化钛对其抗癌活性的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

与二茂铁-青蒿素杂合体相比，Lange 等人发现在双氢青蒿素 (DHA) 159 中添加二茂铁会降低其对人恶性黑色素瘤A375细胞系的抗癌活性，IC50为1 μM（图45 ）。

图45. 二茂铁-青蒿素杂化物（图片来源：J. Med. Chem.）。

3. 二茂铁的合并/替代对抗疟原虫/抗疟活性的影响

3.1.与母体/参考化合物相比，具有改善的抗疟原虫/抗疟活性的有机铁衍生物

3.1.1.二茂铁-喹啉衍生物（Ferroquine Derivatives）

Ferroquine (FQ) 是在对氯喹 (CQ) 进行大量结构修改后发现的。它包含几个取代，氨基之间间隔长度的变化，以及向CQ添加二茂铁。自从发现FQ以来，它在药物发现中引起了关注，因为它具有对CQ敏感和CQ抗性的恶性疟原虫具有体内活性的独特能力。它正在与抗寄生虫药物artefenomel联合进行IIb期临床试验。

值得一提的是，连接的类型对亚铁喹衍生物的活性有显着影响。例如，当通过盐桥、环内或末端氮偶联时，二茂铁-CQ 类似物与母体药物相比表现出较差的活性。然而，将二茂铁插入CQ的侧链导致FQ衍生物的抗疟原虫作用显着增强。这种增加是由于末端NH和 FQ 164 的 N,N-二甲氨基之间的分子内氢键（图46 ）。这些相互作用导致分子采用合适的几何方向在活性位点结合。此外，亲脂性二茂铁促进药物转运和在适当位点积聚以抑制β-血红素 (IC50 = 0.8 μM)。 Wani等人 报道了亚铁喹的详细作用机制。随着亚铁喹的成功发现，人们进行了多次尝试来修改这个核心，以获得具有低耐药发生率的新分子框架。图 46 揭示了一些具有潜在抗疟潜力的代表性化合物。

图46. 通过二价铁的结构改变获得的二价铁衍生物（图片来源：J. Med. Chem.）。

与亚铁喹一样，Dubar等人合成的二茂铁-环丙沙星杂化物，176-178 （图47 ）。所有二茂铁衍生物176-178 都比母体环丙沙星和标准多柔比星更有活性。 Hybrid 177 对3D7和W2菌株最有效，IC50分别为1.7 和 1.5 μM。有趣的是，环丙沙星酯化后，抗疟原虫的功效增加了15到30倍。它强化了酯基和二茂铁都是抗疟原虫活性的决定因素的观点。生物学结果显示，176 和177 的 IC50 值相似，这意味着176 可能已经代谢为177 ，同时失去了稳定的茂金属碳鎓离子。

图47. 二茂铁的合并对环丙沙星抗疟效力的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

3.1.2.二茂铁-双膦酸盐（Neridronate）衍生物

Mukaya等人合成的二茂铁类似物180 和181 ，基于双膦酸盐奈立膦酸盐（179a-c ）（图48 ）。

图48. 二茂铁对奈立膦酸盐抗疟原虫潜力的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

3.1.3.二茂铁-香豆素（新生霉素）类似物

前文使用疟疾寄生虫乳酸脱氢酶 (PLDH) 测定法筛选了新生霉素的有机和二茂铁衍生物对3D7菌株的体外抗疟原虫活性（图16 ）。

3.1.4.抗疟原虫二茂铁-糖杂合体

伊藤等人是第一个将二茂铁单元合并到鞣花单宁衍生物十三-O-甲基-花梗素中（图49 ）

图49. 鞣花单宁-二茂铁杂种的抗疟原虫活性（图片来源：J. Med. Chem.）。

3.1.5.二茂铁-苯并噻唑杂化物

亚当斯等人合成了二茂铁嵌入的有机硅烷和2-氨基-6-氯-苯并噻唑183 的碳类似物（184-186 ）。使用氯喹和青蒿琥酯作为对照药物测试了所得杂化物对 NF54和恶性疟原虫Dd2菌株的抗疟原虫活性（图50 ）。

图50. 抗疟原虫苯并噻唑-二茂铁杂化物（图片来源：J. Med. Chem.）。

3.2.与母体/参考化合物相比，具有可比或未改变的抗疟原虫/抗疟活性的有机铁衍生物

3.2.1.二茂铁-查耳酮衍生物

Wu等人将二茂铁并入查耳酮支架中，用于设计作为抗疟原虫剂（图51 ）。在 [3H] 次黄嘌呤摄取测定中针对K1菌株测试了所得衍生物。通过仔细检查数据，发现用二茂铁取代芳基核（环A/环B）会影响抗疟原虫活性；然而，活性与取代基的电子性质无关。

图51. 用二茂铁替换苯环（A或B）对查耳酮抗疟原虫活性的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

3.2.2.二茂铁-青蒿素杂合体

青蒿素及其衍生物、蒿甲醚 (AM)、青蒿琥酯 (AS) 和双氢青蒿素 (DHA) 是众所周知的抗疟药（图52 ）。青蒿素联合疗法 (ACTs) 被世界卫生组织 (WHO) 推荐为疟疾的一线治疗方法。另一方面，柬埔寨、缅甸、泰国、越南和老挝人民民主共和国出现的青蒿素耐药性已经危及 ACTs 的未来，强调需要加快抗疟药物开发进程。

图52. 用作抗疟药的青蒿素及其衍生物（图片来源：J. Med. Chem.）。

Paitayatat等人报道了第一组二茂铁-青蒿素杂合物189-190 。本研究鉴定了在C-16位（即189 和190 ）具有二茂铁的青蒿素衍生物，其 IC50值分别为1.0 和2.1 nM，与HB3上的青蒿素 (IC50 5 nM) 相当恶性疟原虫菌株。 Paitayatat的另一份报告披露，在3D7菌株上测试时，在二茂铁和二聚体196 附近具有酯键的衍生物195 比CQ活性更高，但比双氢青蒿素活性低。值得注意的是，青蒿素二聚体比相应的单体具有更好的活性，表明青蒿素单元数量的增加是产生更好的抗疟原虫效果的关键因素（图53 ）。

图53. 引入二茂铁结构对青蒿素抗疟潜力的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

3.3.与母体/参考化合物相比，抗疟原虫/抗疟活性降低的有机铁衍生物

3.3.1.二茂铁-吲哚衍生物

Quirante等人公开了二茂铁的添加对吲哚衍生物 81a-g 对一组恶性疟原虫菌株的抗疟活性没有明显影响（图18 ）。此外，所有化合物的活性均低于标准药物FQ或CQ。二茂铁基化合物的 IC50 值范围为 14.0 至 48.0 μM，而有机类似物的IC50值范围为12.3至 >100 μM。

3.3.2.二茂铁-奎宁衍生物

鉴于奎宁衍生物具有惊人的抗疟潜力，Biot等人成功合成了甲氟喹 (MQ) 和奎宁的二茂铁类似物197/198 （图54 ）。

图54. 甲氟喹和奎宁的二茂铁类似物（图片来源：J. Med. Chem.）。

3.3.3.二茂铁-噻唑烷-2,4-二酮

Oderinlo等人制备了一系列噻唑烷-2,4-二酮-二茂铁杂合体199a-e ，并评估了它们对CQ抗性 (Dd2) 菌株的抗疟原虫活性以及对HeLa细胞系的细胞毒性。引入二茂铁导致抗疟原虫活性显著降低，无论引入的仲胺类型如何（图55 ）。

图55. 二茂铁取代芳基核对thiazolidine-2,4-dione的抗疟原虫潜力的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

3.3.4.二茂铁-阿托伐醌杂化物

巴拉米等人合成了一系列阿托伐醌（一种与氯胍一起用于治疗疟疾的协同药物）的二茂铁衍生物（200-202 ）并评估了它们的抗疟原虫潜力。只有三种二茂铁衍生物201d-f 对CQ敏感 (3D7) 和抗性 (Dd2) 细胞表现出明显的活性，但IC50 值低于atovaquone（图56 ）。此外，这些杂种表现出类似于阿托伐醌的作用机制。

图56. 二茂铁嵌入的阿托伐醌杂化物（图片来源：J. Med. Chem.）。

4. 二茂铁的合并/替代对抗菌活性的影响

4.1.与母体/参考化合物相比，具有更高抗微生物/抗病毒活性的有机铁衍生物

4.1.1. 基于二茂铁杂环

变形虫病是一种由病原体溶组织内阿米巴引起的传染病。迄今为止，5-硝基咪唑类药物如甲硝唑 (IC50 = 1.81 μM) 已被用于治疗多种寄生虫和细菌厌氧菌感染。然而，甲硝唑是一种前药，当硝基在低氧浓度下被还原时会变得有毒。甲硝唑已知的副作用，例如神经系统问题、致癌性和新出现的对病原体的临床耐药性，限制了其潜在用途。某些二茂铁衍生物，例如二茂铁-嘧啶203 、二茂铁​​-卟啉206 、二茂铁​​-硫氮杂205 和二茂铁-吡唑啉204 已证明比甲硝唑更有效由溶组织大肠杆菌引起的感染（图57 ）。这些例子强调了二茂铁在基于二茂铁的杂环中提供优异抗菌结果的重要性。

图57. 与甲硝唑相比，二茂铁基化合物对溶组织大肠杆菌的活性有所提高（图片来源：J. Med. Chem.）。

4.1.2.二茂铁-喹啉杂化物

Stringer等人通过抑制阴道毛滴虫G3菌株的生长，研究了基于4-氨基-7-氯喹啉207 和二茂铁208 的硫脲在滴虫病中的潜在作用（图58 ）。

图58. 二茂铁对喹啉-硫脲抗滴虫活性的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

4.1.3.二茂铁-喹唑啉杂化物

Martinez等人报道了二茂铁结合的喹唑啉-2,4,6-三胺210-213 对墨西哥利什曼原虫的前鞭毛体形式的体外抗利什曼原虫活性。除 209d (IC50 = 14.59 μM) 和 210 (IC50 = 0.93 μM) 之外的所有化合物都具有弱至无效的抗利什曼原虫活性（图 59 ）。

图59. 三氨基喹唑啉-二茂铁杂化物的抗利什曼原虫活性（图片来源：J. Med. Chem.）。

4.1.4.二茂铁-靛红-草酰肼

另一项用二茂铁取代有机部分产生了令人鼓舞的结果的研究是将靛红-草酰肼214 转化为二茂铁-草酰肼215 。使用喷他脒对这两种草酰肼进行了体外抗炎和抗原生动物抗利什曼原虫的测试和两性霉素B作为标准品（图60 ）。

图60. 二茂铁替代靛红对抗石蜡虫活性的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

4.1.5.二茂铁-核碱基

科瓦尔斯基等人合成了几个cymantrene（216、218 ）和cyrhetrene（217 ）核碱基（胸腺嘧啶、腺嘌呤、尿嘧啶）以及它们的异构二茂铁-腺嘌呤杂合体（219-221 ）。研究了所得化合物对原生动物寄生虫布氏锥虫的抗锥虫活性，以及​​对人髓系白血病HL-60细胞的细胞毒性（图61 ）。

图61. 用二茂铁替代 cymantrene和cyrhetrene对抗锥虫活性的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

4.1.6.二茂铁-阿托伐醌杂化物

如前所述（图 56 ），评估了阿托伐醌衍生物 200-202 对弓形虫的 PLK（阿托伐醌敏感）和 ATO（阿托伐醌抗性）菌株的体外抗弓形虫活性。在杂合物 200-202 中用二茂铁取代 atovaquone 的侧链显著增加了对ATO菌株的活性。因此，与亲本阿托伐醌相比，二茂铁的添加完全改变了基于二茂铁的杂种200-202 的作用机制。阿托伐醌抗性菌株的细胞色素b基因突变导致了作用方式的差异。化合物201d 和201e 似乎是一种很有前途的抗弓形虫剂，其对PLK和ATO 菌株的 IC50分别为1.2 μM 和1.1 μM。

4.1.7.二茂铁-四氢吡唑并吡唑啉酮

Bugarinovic等人合成二茂铁衍生的四氢吡唑并吡唑啉酮223-224 以提高四氢吡唑并吡唑啉酮222 的抗菌活性。筛选所得化合物对一组细菌的抗菌活性，即革兰氏阳性大肠杆菌ATCC25922、肠炎沙门氏菌ATCC13和革兰氏阴性蜡状芽孢杆菌ATCC10876、金黄色葡萄球菌 ATCC25923 菌株。正如预期的那样，与母体化合物222 相比，添加二茂铁显着增加了抗菌活性（所有抗菌菌株的 MIC > 11.49 mM），但这些类似物的活性不如商业抗生素、红霉素和环丙沙星（图62 ）。 SAR说明了关于抗菌活性的两个主要发现：(i) 需要给电子基团，例如 4-茴香基或 2,4,6-triMePh，以获得更好的抗菌效果； (ii) 取代基的性质和异构体的类型（顺式/反式）决定了菌株的选择性。例如，224a （Ar = 4-茴香基）对大肠杆菌和肠炎沙门氏菌最有效，MIC分别为 < 0.02 mM 和 0.28 mM。然而，其顺式类似物，即223a ，对革兰氏阳性菌株、大肠杆菌和肠炎沙门氏菌有效，MIC值分别为0.28 mM和0.28 mM。在革兰氏阴性蜡状芽孢杆菌菌株中，224b (Ar = 2,4,6-triMePh) 的效力最高，MIC为0.06 mM。

图62. 二茂铁对四氢吡唑并吡唑啉酮类抗菌活性的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

4.1.8.二茂铁-Ru(II)-芳烃配合物

将前面提到的二茂铁系留的Ru (II)-伞花烃复合物133b 、133d-g 和133i （图 35 ）与非二茂铁化合物 133a 、133c 和 133h 对枯草芽孢杆菌和大肠杆菌的抗菌活性通过比浊法进行了比较。本研究的亮点是基于二茂铁的复合物对革兰氏阳性枯草芽孢杆菌 (IC50 = 21–78 μM) 的选择性比革兰氏阴性大肠杆菌 (IC50 > 429 μM) 菌株更具选择性。二茂铁类似物对革兰氏阳性菌株优于革兰氏阴性菌株的抗菌功效归因于两种细菌菌株细胞壁的结构差异。复合物133h (IC50 = 21 μM) 对枯草芽孢杆菌的效果最显著，而133e (IC50 = 54 μM) 对大肠杆菌的效果最好。从机制上讲，二茂铁-Ru(II)伞花烃复合物的抗菌作用提高可归因于二茂铁离子的形成（E1/2（二茂铁）和 IC50之间的线性连接），导致ROS的产生，特别是羟基自由基，众所周知，它具有抗菌特性。

4.1.9.二茂铁乙酰乙酸酯

Radulovic等人研究了二茂铁 (226a-h ) 和苯基 (225a-h ) 乙酰乙酸甲酯的抗菌和抗真菌活性（图63 ）。

图63. 二茂铁的掺入对乙酰乙酸甲酯的抗菌和抗真菌活性的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

4.1.10.二茂铁-青霉烯杂种

Long等人合成了一个二茂铁-青霉烯杂种文库，227a-b ，以研究它们对 MRSA革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株的抗菌活性。添加二茂铁提高了抗金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的活性，降低了枯草芽孢杆菌和弗氏梭菌的活性，并在粘质大肠杆菌和大肠杆菌菌株中产生了类似的结果。SAR的关键发现确定 (i) 增加青霉烯核 C-2 位二茂铁链的长度会降低抗菌活性； (ii) 与杂环核相连的二茂铁环表现出比芳基更好的活性，而芳基又优于脂肪族部分； (iii) 杂环核心（即 227b）的存在是对抗革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌菌株的活性所必需的； (iv) 具有芳基核的衍生物（即227a ）对革兰氏阳性菌株表现更好（图64 ）。

图64. 掺入二茂铁对法罗培南抗菌活性的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

4.1.11.二茂铁-Metallocenyl-7-ADCA 杂化物

莱万多夫斯基等人合成并评估了 7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢菌酸）228 的茂金属衍生物（229-231 ）的抗菌活性。测定了这些化合物对细菌酶的抗菌抑制潜力（图65 ）。

图65. 二茂铁的掺入对 7-ADCA 抗菌效率的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

4.1.12.二茂铁-Sedaxicene 杂化物

鲁比亚尼等人研究了新型 sedaxicenes 衍生物 (232a-d ) 对酿酒酵母的体外抗真菌活性（图66 ）。

图66. 二茂铁取代芳基核对 sedaxane 的抗真菌活性的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

4.1.13. 二茂铁-达卡他韦杂种

Daclatasvir 233 是一种用于治疗丙型肝炎的抗病毒药物。它主要通过抑制肝炎 (HCV) 病毒的非结构性5A (NS5A) 蛋白来发挥其抗病毒作用。 Gadhachanda 等人。合成了 daclatasvir 233 的结构类似物（即 234-237），以检查二茂铁取代苯基对其抗 HCV 活性的影响（图67 ）。

图67. 引入二茂铁对daclatasvir 抗HCV活性的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

4.1.14.二茂铁-肽杂交体

为了可视化二茂铁对抗逆转录病毒 (ART) 药物的影响，Gopi等人通过树脂上铜催化的点击反应合成了三唑连接的二茂铁肽239 。他们通过进行体内生物学研究，研究了它们对B亚型毒株 HIV-1BAL（R5 表型）的抗 HIV 活性。有趣的是，二茂铁衍生物 239 (IC50 = 96 nM) 的抗病毒功效比其苯基类似物 238 (IC50 = 1.43 μM) 高 15 倍。此外，表面等离子共振相互作用研究表明，239 与几个 HIV-1 gp120 亚型的结合比其苯基类似物238 更强（图68 ）。鉴于这些结果，239 表现为gp120 抑制剂，因为它显着抑制了HIV-1 Env 与gp120的各种配体的相互作用。

图68. 二茂铁取代芳基核对三唑肽抗病毒活性的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

4.1.15. 二茂铁-缩氨基硫酮

通过制备 cyrhetrenyl 256 和二茂铁基缩氨基硫脲257 研究了电子性质对 antichagasic活性的影响。令人惊讶的是，二茂铁类似物257 (IC50 = 9.1 μM) 比 cyrhetrene 类似物256 更有效 (IC50) > 256 μM。此外，257 超过了标准药物硝呋莫司的活性（IC50 = 17.4 μM）（图69 ）。

图69. 比较 cyrhetrene-缩氨基硫脲与二茂铁-缩氨基硫脲的 antichagasic 活性（图片来源：J. Med. Chem.）。

4.2.具有与母体/参比化合物相当的抗菌活性的有机铁衍生物

4.2.1.二茂铁-比沙可啶杂化物

比沙可啶是一种用于缓解便秘的泻药。戈尔门等人研究了二茂铁-比沙可啶杂交体（240-247 ）对革兰氏阴性（大肠杆菌、粪肠球菌、肠链球菌）和革兰氏阳性（藤黄葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和单核细胞增生李斯特氏菌）细菌的抗菌潜力菌株。结果显示MBC/MIC 比率 ≤ 4，表明所得衍生物的杀菌性强于抑菌性（图70 ）。

图70. 二茂铁取代苯基对比沙可啶抗菌活性的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

4.2.2.二茂铁-苯基丁烯衍生物

最近，Arbi等人报道了亚铁酸衍生物249a-b 及其有机类似物248a-b 的合成和抗菌活性。衍生物248a-b 对细菌菌株（铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌）的 MIC < 12.5 μM，与强力霉素相当，对真菌菌株（白色念珠菌）的 MIC < 12.5 μM，优于强力霉素（图71 )

图71. 二茂铁取代苯基对二苯基丁烯活性的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

4.2.3.二茂铁-氨苄青霉素和 6-氨基青霉素酸杂化物

斯基巴等人报道了著名抗生素氨苄青霉素和 6-氨基青霉素酸的二茂铁衍生物（250-251 ）的合成和生物活性。测试所得衍生物250-251 对甲氧西林敏感菌株金黄色葡萄球菌 (MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌 (VRSA) 和表皮葡萄球菌的抗菌活性拉紧。在 6-APA 中加入二茂铁增强了其抗菌活性。令人惊讶的是，在氨苄青霉素的情况下观察到不利影响（图 72 ）。

图72. 二茂铁的掺入对氨苄青霉素和 6-氨基青霉素酸的抗菌活性的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

4.2.4.二茂铁-甲氟喹杂化物

Orchymont 等人合成了抗疟药甲氟喹的二茂铁 (252 ) 和 ruthenocene (253 ) 衍生物，以检查体外抗血吸虫对成年期曼氏血吸虫的活性。结果表明，用二茂铁或二茂铁代替2-哌啶（在甲氟喹中）对抗血吸虫活性没有影响，类似的 IC50值证明了这一点（图73 ）。

图73.甲氟喹中引入二茂铁抗血吸虫活性的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

4.3.抗菌活性低于母体/参考化合物的有机铁衍生物

4.3.1.二茂铁-噻唑烷-2,4-二酮

除了（图55 ）中讨论的抗疟作用外，二茂铁-噻唑烷-2,4-二酮 (TZD-4) 杂种 199a-e 还表现出对 Nagana T. brucei brucei 427 的抗锥虫活性。化合物 199a-e 表现出低于20%的布氏木虱生存力。发现用二茂铁取代TZD-4 的三甲氧基苯基核会降低杀锥虫活性。此外，SAR 显示对仲胺的锥虫杀灭活性遵循以下顺序：N-甲基哌嗪 (199b ) > 哌啶 (199c ) > 吡咯烷 (199d ) > N-苯基哌嗪 (199e )。这意味着二茂铁-TZD-4杂化物中空间体积的减少是锥虫杀灭活性的关键因素。最有效的化合物199b （R = N-甲基哌嗪）的IC50为1.94 μM，比母体化合物TZD-4好大约3倍。

4.3.2.二茂铁 - Nifurtimox 杂合体

阿兰西比亚等人研究了 5-硝基噻吩/5-硝基呋喃-茂金属杂种 (254/255 ) 对 T. cruzi Dm28c 菌株的上鞭毛体和锥鞭毛体形式的抗锥虫潜力。所得化合物具有抗亚胺构型，是硝呋莫司的茂金属衍生物，硝呋莫司是一种用于治疗锥虫病的药物（图74 ）。

图74. 硝呋莫司-二茂铁杂化物的抗锥虫活性（图片来源：J. Med. Chem.）。

4.3.3.二茂铁-平板霉素杂种

帕特拉等人合成了天然产物 platensimycin 258 （一种抗生素先导结构）的一系列二茂铁类似物259 ，以提高其体内抗菌活性。平板霉素258 对金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林）和粪肠球菌（耐万古霉素）菌株的MIC值为 1 μg/mL。与预期相反，其二茂铁类似物259 对金黄色葡萄球菌的活性相当低，MIC为128 μg/mL（图75 ）。

图75. 二茂铁取代双环对平板霉素抗菌效率的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

4.3.4.二茂铁-氟康唑杂化物

Biot及其同事在氟康唑 (FCZ) (260 ) 中掺入二茂铁以促进其包含在酵母细胞中并靶向细胞色素-P450 以克服酵母中的氟康唑 (FCZ) 抗性（图76 ）。与预期相反，用二茂铁代替氟苯基降低了对所有念珠菌酵母菌株的抗念珠菌活性

图76. 氟康唑-二茂铁杂化物的抗真菌活性（图片来源：J. Med. Chem.）。

4.3.5.二茂铁-酰基吗啉杂化物

Chen等人合成了一系列 3-二茂铁-N-酰基吗啉类似物263-265 的噻吩吗啉 262a /氟吗啉262b 。Dimethomorph 是一种杀菌剂，于1980年代开发。研究了这些化合物对黑链格孢、致病疫霉、核盘菌等杀真菌活性。这项广泛研究产生的 SAR 证明了三个关键发现：(i) 苯基类似物262a-b 在杀真菌活性方面超过二茂铁类似物263-265 ；(ii) 吸电子取代基的存在改善了结果； (iii)与母体化合物相比，二茂铁的添加拓宽了杀真菌活性的范围（图77 ）。

图77. 二茂铁对酰基吗啉的抗真菌活性的作用（图片来源：J. Med. Chem.）。

4.3.6.二茂铁-莫内潘泰尔杂化物

除了作为驱虫药的应用外，莫奈潘泰（monepantel）还显示出作为抗寄生虫药的潜力。受此启发，Hess等人合成了莫奈潘泰的二茂铁类似物266 ，并通过幼虫发育试验 (LDA) 筛选了体外抗扭曲嗜血杆菌、T. colubriformis和 D. immitis 的抗寄生虫活性（图78 ）。

4.3.7.二茂铁-Triademinol/Triademifon 类似物

Triademinol和Triademifon 的二茂铁类似物，即267a-j 和268a-j ，说明了引入二茂铁产生不利影响的另一种情况（图79 ）

图79. 引入二茂铁对triademinol和triademinfon的抗真菌活性中的作用。

5. 其他二茂铁杂化物

二茂铁的多种药理学潜力不仅限于抗癌、抗疟或抗菌活性。Sansook等报道了通过269 和270 的结构调节，二茂铁-金刚酰胺杂合体271-272 的大麻素受体（CB1和CB2）激动剂潜力（图80 ）。

图80. 二茂铁取代金刚烷基对大麻素受体配体生物活性的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

抑制脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH) 或CB1/CB2激活，导致N-花生四烯酰乙醇胺 (AEA) 的积累，是缓解疼痛、神经保护和炎症治疗的有效治疗策略。在先前研究的优化结果的鼓舞下，同一研究小组后来扩展了基于二茂铁的CB2配体273 和脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH) 抑制剂274 的衍生化工作，以获得更好的药理学结果（图81 ）。

图81. 引入二茂铁对 ALIAE218 和 ALIAE247 的 FAAH 抑制和CB2结合亲和力的影响（图片来源：J. Med. Chem.）。

6. 小结

二茂铁是一种致密的茂金属，在非氧化环境中具有低毒性、高稳定性和可逆氧化还原特性。它可以在环戊二烯基环上进行各种取代，使其可用于合成各种有机金属杂化物。与芳基/杂芳基环相比，二茂铁的“桶状”填充疏水腔的机会更高，这有助于开发新型酶抑制剂。尽管二茂铁（第一种获得临床使用许可的基于二茂铁的药物）不再在市场上销售，但其他基于二茂铁的候选药物继续沿用了基于二茂铁的化合物的传统。在此背景下，抗疟二价铁喹和抗癌二价铁的临床试验加速了二茂铁在药物化学中的应用。因此，在有机骨架中包含二茂铁已成为开发高效和选择性分子以治疗各种疾病的宝贵工具包。产生这种杂化物的最常见方法是用二茂铁取代烷基/芳基/杂环或将其特异性插入有机部分/药物中。二茂铁通过原位 (Fe(II)-Fe (III))氧化是二茂铁发挥抗癌作用的最重要特征。反过来，它导致形成细胞毒性醌甲基化物（在亚铁酸中），通过细胞内氧化还原现象诱导细胞凋亡或损伤DNA。除了他莫昔芬，二茂铁还提高了尼鲁他胺、类固醇、类视黄醇、姜黄素、新生霉素、秋水仙碱、紫杉醇、多西他赛、普那布林的抗癌活性NPI-2358、克霉唑、喹啉、青蒿素、和其他几种杂合体或复合物。例如，2-苯基吲哚衍生物 82d 对A549癌细胞的抗癌活性增加了25倍。具体而言，二茂铁改善了几种金属配合物的抗癌特性。在这些情况下增加的活性是由于三个因素：(i) 由于金属共轭而具有出色的稳定性； (ii) 合作效应；(iii) 溶解度增加。例如，二茂铁的存在增加了不稳定的金配合物的稳定性，从而显着改善了与 DNA 的相互作用和快速的细胞凋亡。此外，在金纳米粒子中包含二茂铁增加了它们的溶解度并促进了它们向所需目标的传递。在某些情况下，二茂铁的添加改变了作用机制，增加了它们克服多重耐药性的机会。例如，化合物 50 、88b 和92c-d 分别与母体化合物白花丹素、紫杉醇和普那布林NPI-2358具有不同的作用机制。与有利的发现相反，当分子的亲脂性使其不可渗透或降低其细胞渗透性时，已观察到活性降低，如140 的较低HDAC抑制所证明的那样。

除了抗癌杂合体，抗疟二茂铁是另一种最常见的基于二茂铁的杂种。虽然二茂铁已被证明与环丙沙星、奈立膦酸盐、新生霉素、鞣花单宁、苯并噻唑、联用可提高活性，但二茂铁 (FQ) 的功效仍然无与伦比。几个因素促成了FQ对CQ 易感和抗性菌株的特殊活性，包括： (i) 在 CQ 的关键位置（侧面）存在二茂铁； (ii) FQ 比CQ具有高亲脂性（~100 倍），这有助于其通过细胞质运输到食物液泡； (iii) 氧化还原活性二茂铁通过芬顿型反应从H2O2原位产生破坏DNA的羟基自由基；(iv) 高浓度的活性氧会严重破坏寄生虫的食物液泡； (v) 绕过抗性机制，因为参与CQ流出的转运蛋白无法识别它。此外，通过与其他抗疟药不同的机制，将环丙沙星与二茂铁联合使用可将其抗疟活性提高10-100倍。然而，由于其高细胞毒性，二茂铁-环丙沙星177 的抗疟潜力仍然有限。此外，已经研究了针对被忽视的热带病 (NTD) 的二茂铁杂种，例如锥虫病、利什曼病、贾第鞭毛虫病、滴虫病以及细菌性疾病、一般疾病、缺食缺水疾病或病毒性疾病。值得注意的是，二茂铁的加入增加了喹唑啉、靛红酰肼、核碱基的锥虫活性的抗利什曼原虫活性。atovaquone 的抗弓形虫活性，四氢吡唑并吡唑啉酮的抗菌和抗真菌活性，Ru (II) 芳烃复合物，青霉烯，sedaxicene，和daclatasvir的抗HCV 活性。有趣的是，二茂铁类似物在 133 小时内也表现出对革兰氏阳性菌株的选择性超过革兰氏阴性菌株。二茂铁​​-乙酰乙酸酯 226 显示出对白色念珠菌的抗真菌活性增加了许多倍。 (120) 在 238 中芳基取代二茂铁导致抗 HIV-1BAL 菌株的抗病毒活性增加 15 倍。二茂铁​​-三烯醇/三烯四氢呋喃杂化物代表了一种情况，其中引入二茂铁通过抑制分子中存在的三唑核与CYP-450 亚铁之间的有利相互作用来降低杀真菌活性。

靶点存在电化学活性的铁可以为患病细胞的生长创造不利的环境。此外，所得杂化物的稳定性和亲脂性的增加有助于有效的药物递送；然而，后者必须仔细检查以避免细胞渗透性。鉴于基于二茂铁的化合物提供了大量改变的生物活性和机制途径，预计将二茂铁纳入各种药物/有机部分将在不久的将来显着影响多种疾病的治疗。当前观点的证据表明，对这一有前景的部分的进一步研究可以产生具有低耐药发生率的有效临床候选物。最后，我们得出结论，二茂铁是药物化学中一种令人惊奇的生物有机金属结构，可以调节药物特性、理化参数、生物学机制和关键的药物-靶标相互作用。本文汇总了二茂铁添加对生物活性的负面和正面影响，相信这将有利于科学界设计基于二茂铁的高效和安全药物。

参考文献：

Sharma, B., & Kumar, V. Has Ferrocene Really Delivered Its Role in Accentuating the Bioactivity of Organic Scaffolds?. Journal of Medicinal Chemistry. https://doi-org.ezproxy.lb.polyu.edu.hk/10.1021/acs.jmedchem.1c00390

HVPE 法 GaN 单晶掺杂研究新进展

摘要

相比于第一代和第二代半导体材料，第三代半导体材料具有更高的击穿场强、电子饱和速率、热导率以 及更宽的带隙，更加适用于高频、大功率、抗辐射、耐腐蚀的电子器件、光电子器件和发光器件的制备。氮化镓 (GaN)作为第三代半导体材料的代表之一，是制作蓝绿激光、射频微波器件和电力电子器件的理想衬底材料，在 激光显示、5G 通信、相控阵雷达、航空航天等方面具有广阔的应用前景。氢化物气相外延(Hydride vapor phase epitaxy, HVPE)方法因生长设备简单、生长条件温和、生长速度快，成为目前制备 GaN 晶体的主流方法。由于石 英反应器的普遍使用，HVPE 法生长获得的非故意掺杂 GaN 不可避免地存在施主型杂质 Si 和 O，使其表现为 n 型电学性质，载流子浓度高，导电率低，限制了其在高频大功率器件的应用。掺杂是改善半导体材料电学性能最 普遍的方法，通过不同掺杂剂的掺杂利用可以获得不同类型的 GaN 单晶衬底，提高其电化学特性，满足市场应 用的不同需求。本文介绍了 GaN 半导体晶体材料的基本结构和性质，综述了近年来采用 HVPE 法生长高质量 GaN 晶体的主要研究进展；对 GaN 的掺杂特性、掺杂剂类型、生长工艺以及掺杂原子对电学性能的影响进行了详细 介绍。最后简述了 HVPE 法生长掺杂 GaN 单晶面临的挑战和机遇，展望了 GaN 单晶的未来发展前景。

Ⅲ族氮化物作为第三代半导体材料的代表，在 光电子和微电子等领域具有重大的应用前景，与之 相关的材料生长和器件研制受到了研究人员广泛的 关注，并取得了长足的发展进步。相比于第一代和 第二代半导体材料，以碳化硅(SiC)、氧化锌(ZnO)、 氮化镓(GaN)和氮化铝(AlN)为主的第三代半导体材 料具有更高的击穿电场、电子饱和速率、热导率以 及更宽的带隙，更加适用于高频、大功率、抗辐射、 耐腐蚀的电子器件、光电子器件和发光器件的研发 制造。

相比于间接带隙半导体 SiC 以及存在 p 型掺杂 困扰的 ZnO，GaN 作为第三代半导体材料的代表属 于直接带隙半导体，具有带隙宽、击穿电压高、热 导率高、介电常数小等许多优良的性能。由于其 优异的光学、电学、机械性能以及热稳定性，已广 泛应用于蓝绿激光器、射频微波器件等光电子器件 和电力电子器件中，在激光显示、5G 通信、相控阵 雷达以及智能电网等领域具有重要应用，并逐渐 成为第三代半导体产业的核心支撑材料。

根据衬底材料的不同，GaN 分为同质外延生长 与异质外延生长。异质衬底外延生长 GaN 材料时， 由于异质衬底与新生长的GaN之间晶格常数与热膨 胀系数失配的存在，异质外延会引起外延层强应力 的产生，导致裂纹的出现；此外，异质衬底的电学 性质、结构特性都会影响外延材料结晶质量(表面形 貌，缺陷密度，内应力)，与同质外延相比所获晶体 质量较差(晶片曲率大，位错密度高)。同质外延能够 弥补异质外延的不足，生长获得高质量的晶体。由 于 GaN 外延生长对衬底质量的依赖性强，无法显著 提高新生长晶体的质量，需要高质量的衬底进行弥 补，如何获得大尺寸、高质量的 GaN 单晶仍然是目 前的研究重点。

相较于氨热法、助溶剂法等方法，氢化物气相 外延(HVPE)法设备简单、成本低、生长速度快，生 长得到的 GaN 单晶尺寸大、均匀性好，易于控制光 电性能，成为国内外研究热点，也是目前应用最为 广泛也最有前景的 GaN 单晶商业生长方法。由于 HVPE 石英反应器的使用，使得 GaN 外延生长过程 中不可避免地掺入了施主型杂质 Si 和 O，而且 GaN 内部的部分本征缺陷也是施主型的，使得非故意掺 杂 GaN 呈现出 n 型的电学性质。非故意掺杂 GaN 的本底载流子浓度高，导电率低，波动范围大，限 制了其进一步的研发应用。

为了弥补非故意掺杂 GaN 电学性质的不足，更 好地利用 GaN 优异的性质，需要对其进行高纯度生 长或掺杂处理。通过对其掺杂可以获得不同电学特 性的 GaN 材料，提高其电化学特性，开阔其应用领 域。本文系统综述了 GaN 晶体的 HVPE 生长与掺 杂的原理与最新研究进展，介绍了各种类型掺杂原 子对 GaN 单晶生长的影响，并对 GaN 晶体 HVPE 生长与掺杂的发展趋势做出了展望。

1 GaN晶体

1.1 GaN 晶体结构与缺陷

常温常压下 GaN 单晶为固态，具有三种晶体结 构，分别为六方纤锌矿结构、立方闪锌矿结构以及 岩盐矿结构。在室温常压下纤锌矿结构是热力学稳 定结构，属于 P63mc 空间群，是 GaN 单晶最常见的 晶体结构。在纤锌矿 GaN 结构中，每个晶胞中存在 六个 Ga 原子和六个 N 原子。在晶胞中每个 Ga 原子 均被距离最近的四个Ｎ原子包围，形成配位四面体；同样的，每个 N 原子也被距离最近的四个 Ga 原子 包围形成四面体配位，因此纤锌矿结构 GaN 也可以 理解为两套六方点阵套构形成，热力学结构稳定(见 图 1(a))。

由于六方结构的特殊对称性，六方 GaN 晶系可 采用三轴米勒指数(hkl)进行表示，也可采用四轴的 米勒-布拉维指数(hkil)表示，其中 i=-(h+k)，虽然两 种表示方式效果相同，但是相比密勒指数，米勒-布 拉维指数更普遍直观，得到广泛应用。

在 GaN 晶体中，由于纤锌矿结构的非中心对称 性，导致不同方向观察到的GaN晶体显示不同的面：在 c 轴方向，即[0001]方向所指的面为 Ga 面，[000-1] 方向所指的面是 N 面(性能存在明显差异，相比于 N 面，Ga 面更加稳定)。由于晶体结构的影响，晶体 的 c 轴([0001])方向具有极性。根据晶面与[0001]方 向所成夹角的不同将 GaN 的晶面分为三类：第一种 是与[0001]基矢垂直的极性面，也被称为 c 面、基面 或(000m)面；第二种是与[0001]基矢平行的非极性面， 实际上只存在两种非极性面，即 m 面{10-10}和 a 面{11-20}；第三种就是与[0001]基矢夹角介于 0°和 90°之间的半极性面(见图 1(b))）。根据 GaN 样品 的粉末 X 射线衍射结果可知，只有有限的晶面真正 包含原子，潜在的半极性面有：{10-10}，{10-12}， {10-13}，{10-14}，{10-15}，{11-22}，{11-24}，{20-21}， {20-23}，{30-32}，{31-30}，{21-32}和{21-33}；目 前以{10-10}，{10-13}，{10-14}，{11-22}，{20-21} 以及{31-30}为代表的半极性面已被发现并研究。

完美晶体中的原子是严格周期性规则排列的， 但生长过程中缺陷的产生不仅破坏了晶体结构的完 整性，还会对晶体的性质产生影响。因此研究晶体 中缺陷的产生、相互作用以及对性能的影响对于提 升 GaN 晶体的光电性能，提升 GaN 基器件的效率 和稳定性具有重要的意义。GaN 晶体生长过程中缺 陷的产生是不可避免的，根据尺度和形貌的不同， 缺陷被分为四种[4]：零维缺陷，即点缺陷，与单个 原子的位置有关，如空位(VGa、VN)、间隙原子(Ni、 Gai、间隙杂质原子)、替代原子(NGa、GaN、替代杂 质原子)，掺杂 GaN 就是通过晶体中杂质原子形成 点缺陷从而影响晶体的光电性质。不同的点缺陷作 为施主、受主或等电子杂质发挥作用，GaN 中常见 的施主有 Ga 格点位置上的 Si、Ge 以及 N 格点位置 的 O、S、Se 等；GaN 中常见的受主有 Ga 格点位置 上的 Mg、Ca、Zn 以及 N 格点位置的 Fe、C、Si、 Ge 等。一维缺陷，也称线缺陷，与某一个方向有关， 如位错；二维缺陷，也称面缺陷，与某个晶面有关， 如晶界，晶面，堆垛层错；三维缺陷，也称体缺陷， 与体积相关，如空洞，裂纹，凹坑。

GaN 的禁带宽度高达 3.4 eV，决定了 GaN 材料 在近紫外与蓝绿光光电器件等方面具有得天独厚的 优势。高电子迁移率和高饱和电子速率意味着 GaN 可以被应用于制作高速电子器件，尤其是二维电子 气中的高载流子迁移率使得 GaN 基 HEMT 器件得 到广泛应用。而且相对 Si 和 GaAs 等第一、二代半 导体材料而言，GaN 较高的热导率与击穿场强使得 GaN 基器件可以在严苛环境进行大功率下工作，应 用前景更为广阔。

1.2 GaN 的 HVPE 生长方法

GaN 的结晶是一个相当具有挑战性的过程，其 在极高温下熔化(>2500 ℃)，均匀熔化所需的 N2 压 力预计将高于 6 GPa，因此目前无法从熔融体中直 接实现 GaN 生长。目前 GaN 的生长方法有 HVPE 法、助溶剂法、氨热法、高压溶液生长法(HNPS)以 及化学气相沉积(CVD)等方法。相比于氨热法、助 溶剂法等传统方法，HVPE 法具有生长条件温和、 生长设备要求低，生长速率快(高达每小时数百微米)、 工艺可重复性高、容易掺杂等优点，成为 GaN 商业 制备应用最为广泛的方法，也被认为是最具有潜力 的生长 GaN 晶体的方法。HVPE 法的生长速度主要取决于反应器的几何形状、源气体流量以及生长温 度。采用 HVPE 法可以快速生长出低位错密度的厚膜，其缺点是很难将膜厚进行精确控制，反应气体 HCl 对设备具有一定的腐蚀性，影响 GaN 材料纯度 的进一步提高。

HVPE 是基于气相的生长方法。主要机理为在 低温区(~850 ℃)金属 Ga 与 HCl 反应形成的 GaCl 作为 Ga 源与作为 N 源的 NH3通过 N2和 H2的混合 载气运送到高温区(~1040 ℃)的衬底表面在压力低 于 1 个大气压下反应生成 GaN，反应公式如下所示 (反应器结构如图 2 所示)。

HVPE 生长 GaN 具有两种生长模式：低温(Low temperature, LT)模式和高温(High temperature, HT) 模式。在这些模式下生长的薄膜因表面粗糙度、凹 坑的密度和形状以及生长应力值不同而存在明显差 别。HT 模式下表面光滑，但生长应力高，容易产生 裂纹。LT 模式下表面粗糙，具有高密度的 V 型凹坑， 但这种薄膜没有裂纹。

目前制备 GaN 器件最常用的衬底为 SiC、蓝宝 石(Al2O3)、AlN 等异质衬底材料，但是由于异质衬 底与 GaN 之间晶格失配和热膨胀系数失配的存在， 会对生长所得晶体的质量、性能产生不可避免的影 响，降低器件的使用寿命和可靠性。同质衬底能够 减少应力和开裂，提高其性能。

生长工艺对晶体质量会产生较大影响。通过生 长过程中对温度、流量以及 V/Ⅲ的调整可以有效地 提高 GaN 的晶体质量。由于同质衬底的缺乏，异 质外延仍为 GaN 晶体生长的主流选择，解决异质外 延过程中因失配造成应力尤为重要。其中最为严重 的影响当属GaN与异质衬底间由于晶格失配和热失 配而造成的开裂，限制了大尺寸单晶的完整获取， 为了避免开裂，以衬底预处理为主的辅助技术应运 而生。对衬底进行蚀刻预处理以及缓冲层的 加入也能够降低生长所得晶体内缺陷(位错)的密度， 提高 GaN 的晶体质量。多孔衬底是半导体生长技术 中实现低位错密度的简单方法，为晶格失配材料的 异质外延生长提供了可靠的应用，显著降低异质外 延过程中产生的应力，提高外延层的光学质量。Liu 等在 2021 年通过将低温 AlN 缓冲层以及 3D GaN 中间层结合的方式，利用激光剥离技术(Laser lift-off technique, LLO)成功在蓝宝石衬底上获得高 晶体质量的 2 英寸无裂纹自支撑 GaN，进一步提高 了 GaN 外延薄膜的晶体质量。在 LLO 操作中，激 光辐射通过蓝宝石，被界面处的 GaN 吸收并迅速分 解成金属 Ga 和 N2，然后产生的 N2 膨胀将界面的两 侧分离，完成 GaN 的分离。激光扫描速度、激 光强度、环境压力条件等操作参数都会影响分 离的 GaN 材料的质量，需要对其精确调整。在激光 发射后，GaN 薄膜中的压缩应力主要来自于 GaN 薄 膜与蓝宝石衬底之间的热失配。由界面 GaN 分解形 成的 N2 的蒸发压力和应力释放会造成开裂，通过 增加 GaN 厚度减少压缩应力，能够更容易实现 GaN 的激光剥离。

1.3 HVPE 法生长

GaN 晶体进展 GaN 的晶体生长进展稳步推进，国外机构以波 兰物理研究所，日本的三菱、住友、SCIOCS，美国 的 Kyma 等公司的研制研发领先；我国在 GaN 半导 体材料领域起步较晚，但已有较多相关基础研究技 术储备，其中苏州纳维、中镓 2 英寸 GaN 晶体已实 现量产，山东大学、中国电子科技集团有限公司第 四十六研究所等单位也取得了长足的进步。

2018 年日本 Fujikura 等在一种新型晶体硬度 控制的基础上，通过 HVPE 成功地实现了无大缺陷、 2~6 英寸 GaN 体晶体的制备。位错是晶体质量的一 大特征，Fujimoto 等使用 SiO2 六边形掩膜进行两 步平滑面生长，有效地提高了获得的 GaN 晶体的晶 格曲率和晶体质量，位错密度降低至 6.8×105 cm-2 ；Yoshida团队利用三维生长区以消除c平面来抑制 籽晶位错的传播，成功获得位错密度为 4×105 cm−2 的 2 英寸的 GaN 衬底，通过两次生长三维生长区将 位错密度进一步降低至 104 cm−2。2020 年，日本三 菱公司通过HVPE法在氨热GaN籽晶上制备了低 位错密度(1.4×103 cm-3 )的 GaN 单晶衬底。Jae- Shim 等采用两步生长法来释放蓝宝石衬底和外延 GaN 层之间的热应力，并通过 LLO、三步抛光以及电感 耦合等离子体反应离子刻蚀(ICP-RIE)获得可用于高 亮度发光二极管(HB-LED)的 2 英寸无弓形自支撑GaN 晶片。

中镓半导体研发出位错密度低至 4×105 cm-2到 7×105 cm-2 范围的 2 英寸 GaN 自支撑衬底产品，并 已经开始量产销售。其提供的 Si 掺杂 2 英寸高导电 率 GaN 自支撑衬底可用于蓝绿光激光器和垂直型 GaN 功率器件；提供的 C 掺杂 2 英寸半绝缘 GaN 自支撑衬底可用于制备高性能微波射频器件。山东大学晶体材料国家重点实验室也进行了 GaN 单晶的生长和加工研究。900 ℃以上 GaN 易发生分解，容易形成多孔结构。通过高温退火方 法成功制备出了 2 英寸多孔 GaN 衬底以及 2 英寸自 支撑多孔 GaN 单晶薄膜，详细研究了退火时间和 退火温度对多孔 GaN 表面形貌、光学和电学性能的 影响规律；多孔结构使生长界面形成空隙，有效 阻断位错降低应力并实现与衬底分离，首次在高温 退火多孔衬底上生长并得到了高质量自剥离的 GaN 单晶；并对制备的多孔衬底上外延生长的 GaN 的 成核阶段生长行为进行了详细研究。近期本研究 团队采用 HVPE 生长出 2 英寸 GaN 单晶，厚度可达 2.5 mm，表面平滑无坑。攻克了 2 英寸单晶同质外 延生长关键技术，GaN 单晶(0002)面半峰宽为 48 弧 秒，(10-12)面半峰 宽 为 67 弧秒， 位错 密 度 (Dislocation density, DD)低至 5×106 cm-2；加工出的 样片微观平整，具有良好的晶体质量(见图 3)，具体 研究论文，后续详细报道。

相比其他方法，HVPE 生长 GaN 速度快、成本 低、设备工艺简单，在商业领域受到广泛关注。近 几年在国家政策与市场行情的推动下，HVPE 制备 GaN 的研究稳步推进，成果突出，具有较好的发展 前景。

2 HVPE-GaN的掺杂与进展

电学性能是 GaN 单晶衬底的核心参数，也是决 定 GaN 单晶衬底能否实现广泛应用的关键。常规 GaN 晶体的电阻都普遍偏低，限制了其在高频大功 率器件的应用。掺杂是用来调控 GaN 晶片的电学特 性的一种常用手段，杂质和缺陷可以在禁带内产生 能级，从而影响宿主材料的物理和化学性质。不同 的掺杂源会对 GaN 晶体不同的影响，产生不同的电 学特性(n 型、p 型、半绝缘型)，在不同领域得到应 用。

2.1 N 型 GaN 生长

GaN 的早期制备主要为非故意掺杂，由于 GaN 内部本征缺陷(如 N 空位)的存在以及石英反应腔的 使用不可避免释放出的施主型杂质(Si 和 O)，使其 表现出 n 型的电学性质。非故意掺杂 GaN 的 Si 和 O 属于浅施主杂质，衬底载流子浓度在 1016~1017 cm-3 范围内，在低载流子浓度样品中，Si 浓度高于 O 浓度，而在较高载流子浓度材料中，O 浓度比 Si 浓度高，电子浓度随着 GaN 厚度的增加而降低， 电阻率波动范围比较大，性能不稳定，不适用于高 功率(光电和电子)垂直器件，需要进一步掺杂以满足 器件制造的需求。通过掺杂获得的 n 型 GaN 衬底的 载流子可以在器件的整体进行有效地传输，显著提 高器件的功率和效率，被用于高功率垂直器件的制作。

Si 掺杂和 Ge 掺杂是实现 n 型 GaN 最为常见的 方式。在 HVPE 中，Si 掺杂源的选择有很多。首先， 像 MOVPE 一样，可以考虑硅烷等气体源，但是由 于硅烷的热稳定性较差，到达衬底之前就会迅速分 解，不是 Si 掺杂的最优选择；可以使用固体 Si 作为 掺杂源与 HCl 进行反应生成 SiHCl3，在高温下，转 变为 SiCl2，然后被运输到生长区，由于 Si 片在反 应后形貌发生变化影响掺杂量的控制，Lipski F通过 HVPE 以 Si-Ga 溶液同时作为 Si 源和 Ga 源成 功制备获得 Si 掺杂 GaN；SiH2Cl2 具有更高的热稳 定性，目前以 SiH2Cl2 作为最为普遍的掺杂源，利用 HVPE 生长得到的 GaN 具有良好的晶体质量 (设备结构见图 4(a))。Si 原子是 GaN 中的浅施 主，可以提高 GaN 的费米能级，因此，较高的 Si 掺杂浓度可以提高欧姆接触的性能。而且适当的 Si 掺杂不会影响获得的 HVPE-GaN 晶体的高结构质量。但是 Si 杂质具有抗表面活性剂效应，随着掺杂浓度 的升高会使 GaN 表面形成单原子层 SiGaN3，引入 排斥性的电偶极矩，阻碍 GaN 在表面的继续生长， 导致表面形貌恶化，进而限制了 Si 浓度的提高。由于 Si 原子与线位错之间的相互作用，Si 掺杂还会 导致GaN材料中的位错在位错攀升过程中发生倾斜，从而引入张应力并导致 GaN 出现翘曲、开裂等 问题，降低了临界层厚度。Si 掺杂引起的拉伸应 变广泛存在于 GaN、AlGaN 和 AlN 中，这与所使用 的生长技术无关。位错密度越低，Si 掺杂和载流子 浓度对拉伸应力的影响就越弱。采用高质量籽晶 作为衬底可以有效降低 GaN 材料的位错密度，减少 倾斜位错的存在，从而缓解 Si 掺杂 GaN 内部的张 应力。Xia 等研究发现在相同的载流子浓度下， Si掺杂的高质量体块GaN的迁移率优于具有较高位 错密度的 GaN 衬底。用 Si 进行掺杂可以获得自由 载流子浓度在 c 平面上非常均匀的高导电 n 型 HVPE-GaN 晶体(见图 4(b, c)，载流子浓度仅在晶 片边缘存在细小偏差)。

除 Si 外，Ge 是一种非常有前途的 n 型 GaN 掺 杂原子，与 Si 掺杂相比，Ge 是 GaN 生长过程中的 一种表面活性剂，其掺杂并没有增加位错密度可以 防止生长过程中表面形态的恶化。Ge 的原子半 径接近 Ga 原子，Ge 杂质的加入对于 GaN 晶格结构 和应力的影响要小于 Si 杂质。GeCl4 是 GaN 生长中 Ge 掺杂源的杰出选择(设 备结构见图 5(a))，Iwinska 等发现在 H2 环境生长 过程中，由于在生长的晶体表面形成 Ge 液滴(Ge 的 熔点低于 950 ℃)，阻碍晶体的生长，从而导致晶体 中形成凹坑，凹坑密度随着 Ge 浓度的增加而增加， 当停止供应 Ge 前驱体时，凹坑可能会横向过生长， 对相应性能产生影响，以 N2 气为载气在结晶过程 中可以不受其干扰，获得高质量的 Ge 掺杂 GaN(自 由载流子分布均匀无波动) (见图 5(b))。位错倾斜 并不依赖于掺杂剂的种类，与 Si 一样，Ge 对于 n 型 GaN 的应力演变具有相同的影响，也会在外延生 长过程中出现引发拉伸应力的位错倾斜，这主要是 由于 Ga 空位的上升所引起的。Oshima 团队以 GeCl4 为掺杂源，利用 HVPE 生长获得 GaN 晶体表 明即使在高 Ge 掺杂浓度下 GaN 仍然具有优异的性 能，是一种非常具有发展前景的 n 型 GaN 制备方法。通过 Si 掺杂和 Ge 掺杂可以把 GaN 的载流子浓 度提高到 1018 cm-3 以上，满足高功率(光电和电子) 垂直器件的需求；通过对 n 型 GaN 的生长与研究， 有助于 GaN 性能的进一步开发与完善，其中降低位 错密度缓解生长过程中的应力对于 n 型 GaN 制备高 可靠性、高性能电子光电器件至关重要，对于 GaN 晶体应用具有重要推动作用。

2.2 p 型 GaN 生长

P 型 GaN 可以用于蓝绿光发光二极管、激光二 极管等高效光电器件和优良的热电器件的制备，但 是其制备比较困难，起步晚，制约了 p 型 GaN 基器 件的发展与应用。高掺杂浓度 p 型 GaN 需要提高(i) 发光 p-n 结的载流子注入效率；(ii)发光结构中的电 流扩散；(iii)欧姆接触参数以降低工作电压并容忍光 源的高输出功率运行所需的更高的正向电流。Mg 掺杂进入 GaN 后和 GaN 晶体中残留的 H 原子形成 Mg-H 中性络合物，引起空穴补偿，导致 Mg 的钝化 效应，丧失其受主作用，导致高电阻，直到 1989 年 Amano 等利用低能电子束辐射(Low energy electron beam irradiation, LEEBI)外延处理掺杂 Mg 的GaN获得低电阻p型GaN样品真正开启P型GaN 的研究。目前 Mg 掺杂是迄今为止获得 GaN 中 p 型 电导率的唯一方法，Mg 掺杂 GaN 后系统的晶格常 数和晶胞体积增大，同时能带密度增加，系统的价 带顶向高能方向移动，并进入费米能级以上导致 GaN 呈现 p 型导电，且其电学性能与 Mg 掺杂剂量 以及退火工艺密切相关。

由于Mg掺杂在费米能级附近出现了受主能级， 使价带顶进入费米能级以上，从而使 GaN 呈现 P 型 导电，掺 Mg 后价带和导带带宽变窄，局域性增强， GaN 的价带和导带均向高能方向移动，而导带上移幅度较价带大，导致禁带宽度增大。通过对 Mg 掺杂 GaN 介电函数的分析，发现在高能和低能区分 别引入一系列新的介电峰，这些介电峰都与 Mg 原 子的跃迁有关。同时 Mg 的引入也使部分原有的介 电峰向高能量发生了偏移。

MgO 的熔点约为 2800 ℃，蒸汽压与石英基本 相同，是 HVPE 体系中 Mg 掺杂源的一种很有吸引 力的材料，通过与 HCl 反应生成 MgCl 运送到衬底 进行掺杂(反应器结构见图 6(a))。近年来受到研究人 员的广泛关注，开展了相关的一系列相关研究， Ohnishi 等利用 MgO 作为掺杂源，通过控制 HCl 流量调整 Mg 掺杂浓度，实现 Mg 掺杂 GaN 的 HVPE 生长，并研究了 Mg 浓度为 8.0×1018~8.3× 1019 cm−3 的 p 型 GaN 层的电性能和结构缺陷。Mg 掺杂浓度超过 5×1019 cm-3 会导致自补偿，并导 致自由空穴浓度的下降，不利于获得高空穴浓度和 低电阻率的 p 型 GaN (见图 6(b))，不同温度下的 霍尔效应测量结果表面，在重掺杂 Mg 的样品中形 成了锥体反域(PID)，PID中的Mg原子是非活性的， 不作为受体，抑制了受体浓度的增加，而补偿 供体浓度增加，进而导致空穴浓度的降低 (见图 6(c))。

p 型 GaN 由于起步晚，工艺复杂，掺杂困难等 因素导致研究进展缓慢，而且 Mg 的电离能较大(约 为~180 meV)，限制了 Mg 掺杂的 GaN 中空穴载流 子浓度，对其电学性能产生影响。不过由于其独特 的光电性能可用于发光器件的制作，p 型 GaN 日益 受到研究学者的关注，HVPE 法制备 p 型 GaN 的工 艺研究相对缺乏，对其生长方法和机制进行深入研 究与完善也将会进一步扩展 GaN 发光器件的应用。

2.3 半绝缘型 GaN 生长

高电子迁移率晶体管(High electron mobility transistor, HEMT)等器件必须在半绝缘 GaN 基底上 进行制备，以克服寄生电容引起的信号损失。HVPE生长半绝缘 GaN 有两种方法。大多数 HVPE 设备使 用石英部件，无意中加入了 Si 和 O，产生了 n 型电 导率，因此可以通过设计新型 HVPE 设备去除反应 器中的石英以获得高纯度 GaN 晶体提高电阻率；在 另一种方法中，可以有意地添加深能级掺杂剂来补 偿无意的自由电子，一般是用深能级杂质(Fe、Mn、 C)补偿背景浅施主(Si 杂质和 O 杂质)来实现 (相应半绝缘 GaN 晶片形貌见图 7)，高浓度的浅施主需 要更高浓度的补偿杂质，这可能会降低材料的固有 性质，因此降低晶体中的本征供体杂质浓度也至 关重要。

Bockowski 等测量了 GaN 中 Mn、C、Fe 掺杂 剂的深受体能级的活化能，分别为 1.8、1 和 0.6 eV， 掺 Mn 电阻率最高，掺 Fe 电阻率最低(见图 8(a))。

在 GaN 中，作为过渡金属(Transition metal, TM)， Fe2+/3+电荷转换能级靠近带隙中间，这种效应被重 Fe 掺杂利用以实现半绝缘性能，应用于电子和光电 器件，也是目前研究人员制备半绝缘 GaN 最常用的 掺杂源。Fe 的掺入会使 GaN 晶体形成深受主中心， 激发的空穴补偿部分由于本征缺陷产生的电子， 降低 GaN 中的自由载流子(电子)浓度，使室温下的 电阻率提高到 3.6×108 Ω·cm，从而赋予材料高电阻 特性(半绝缘性)；随着 Fe 元素的掺入，GaN 晶体中 的电阻率逐步提升(见图 8(d))，且蓝宝石衬底上的 GaN 外延层内部残余应力的弛豫效应随 Fe 掺杂浓 度的提升越发显著。掺铁 GaN 具有良好的热稳定 性，电阻率即使在 1050 ℃的退火温度下也基本保 持不变。但当 Fe 浓度过高时(≥1×1018 cm-3 )，杂质 的引入可能会导致缺陷密度的增加，结构质量开始 恶化。与 FeGa 相比，FeN 和间隙构型 Fei 上的 Fe 具有非常高的形成能(见图 8(b))，Fe 原子掺入 GaN 中通常占据 GaN 晶格中的 Ga 位置。在高掺杂浓 度中 Fe2+和 Fe3+同时存在，而在较低浓度的掺杂材 料中只存在 Fe3+。由于 Fe3+的离子半径小于 Ga3+的 离子半径，而且 Fe-N 键较 Ga-N 键短，Fe 附近的 Ga-N 键长增加，导致掺杂后晶胞的 a、b 值略有增 大，c 值略有减小。

由于掺 Fe GaN 的电阻率受 Fe 杂质对无意掺杂 的浅施主杂质的补偿所控制，GaN 中载流子浓度和 迁移率均随 Fe 浓度的增加而减小(见图 8(c))。通过 降低背景杂质浓度，可以大幅降低实现半绝缘电特 性所需的 Fe 浓度。当 GaN 受到双光子激发后， 光产生的自由电子会被 Fe3+[ 4E(G)]俘获，Fe3+被电离 为 Fe2+ ， 由 于 Fe2+ 与 空 穴 之 间 的 库 伦 作 用 ， Fe2+[ 5T2(D)]会俘获空穴转变为 Fe3+[ 4E(G)]的激发态。这些载流子俘获(Carrier trapping)过程给载流子复合 提供了额外的路径，降低了光生载流子的寿命 (见 图 8(e))。Fe3+ + 2hω→ Fe3++ eCB + hVB → Fe2++ hVB → (Fe3+ ) * 由于载流子俘获效应，载流子的寿命显著地缩 短，且随 Fe 浓度的升高线性降低。在高掺杂 Fe 浓 度下(1×1019 cm-3 )，等效载流子寿命可以降低至10 ps，比 Si 掺杂和非掺杂 GaN 晶体快了将近三个量级(见图 8(f))。但由于 Fe 会产生寄生沉淀，Fe 浓度 存在掺杂上限，因此载流子的寿命不会无限减小。

HVPE 中的 Fe 掺杂常用的源材料是二茂铁 (Cp2Fe)，与起泡器一起使用以将源材料加入到 HVPE 气体混合物中，但是 Cp2Fe 会导致碳的无 意掺杂进入材料。Fe 也可以以纯金属的形式在 HVPE 中用作掺杂剂(将 HCl 气体流过纯金属)。二 者的本质都是通过与 HCl 反应形成 FeCl2 传送到衬 底作为 HVPE 生长表面上的掺杂物质。

Iwinska 等利用氨热 GaN 作籽晶，以固体 Fe 为掺杂源，采用 HVPE 法生长了 GaN 晶体，获得了 Fe和Mn共掺杂的GaN晶体。Freitas等[75]通过HVPE 采用一种新的铁前驱体 Fe2O3 作为掺杂剂(避免从有 机金属源吸收 C)，以补偿普遍存在的 Si 和 O 浅施 主杂质，在 GaN/蓝宝石衬底上生长了厚的独立掺铁 半绝缘 GaN 层。GaN 中的 Fe 浓度随生长速率的增大而减小，当 以 Fe 掺杂 GaN 为衬底进行外延生长时，并且可以 通过固相扩散、表面偏析或气相扩散加入到外延生 长的未掺杂 GaN 中，影响器件的性能。Fe 在 GaN 掺杂中会产生寄生沉积，限制样品掺杂浓度的进一 步提升，如何克服这一问题，提高 Fe 的掺杂浓度仍 是研究重点。

C 是另一种较好的半绝缘 GaN 掺杂剂，HVPE 中常以 CH4、C2H4、C5H12等含 C 气体作为掺杂源。众所周知，在 GaN 中的 C 杂质，不仅作为供体，而 且作为受体(不同环境下 CGa 和 CN 的形成能与费米 能级的关系见图 9(a))，当 C 浓度低于 1×1019 cm-3 时，C 原子在 GaN 晶体结构中占据 N 原子位置 (CN)(见图 9(b))，表现为深层受体，然而，随着 C 掺杂浓度的过量，在 GaN 中形成了大量的 Ga 位 C(CGa)作为供体，补偿 CN，从而降低深层受体的浓 度。CN在 2.2 eV 附近产生黄色发光带，在 2.9 eV 附 近 产 生 蓝 色 发 光 带 (CN 跃 迁 发 光 过 程 见 图 9(c))。C 掺杂虽然会产生与掺杂浓度相关的缺 陷(见图 9(d))，但不会对 GaN 晶体的应力和位错 增值产生影响，即使 C 杂质浓度超过 1×1019 cm-3， GaN 材料也能保持良好的晶体质量，，适度的碳 掺杂甚至可能通过更强地降低边缘位错密度来提高 晶体质量。通过控制 C 前驱体的输入分压调控 C 掺杂浓度可以获得高达 1010 Ω·cm 的室温电阻率(见图 9(e, f))。此外，有详细的光电离光谱学研究表明， C 杂质与 HEMT 设备中的陷阱中心相关，会导致设 备的电流崩塌，CN作为一个深层受体补偿 n 型背 景杂质，从而抑制高电场下的泄漏电流，提高击穿 电压；当掺杂浓度过量，深能级受体对 n 型背景杂 质的补偿受到 CGa-CN自补偿效应的抑制，从而导致 击穿电压的降低。

2021 年上海理工大学的赖云和镓特半导体科技 有限公司的罗等[85]利用 HVPE 以浓度为 5%的甲烷 气体为掺杂源，成功制备获得四英寸自支撑半绝缘 GaN 晶圆片，制备所得晶片具有较高质量(位错密度 低于 106 cm-2，电阻率＞109 Ω·cm)。Lyons利用光 学实验和混合密度泛函理论计算，研究了 HVPE 生 长的C掺杂GaN的性质证实光致发光测量结果显示， 黄色发光带随 C 浓度的变化，表明 GaN 中 C 的性 质随着 C 含量的增加而发生变化。

半绝缘GaN具有较高的暗态电阻和良好的光电 特性、压电特性以及较强的耐辐射能力，应用范围 广泛，发展势头较好。利用 HVPE 掺杂 Fe、C 等杂 质来实现半绝缘GaN生长，方法简单，晶体质量高， 受到研究人员的广泛青睐，具有较高的研究价值与 商业价值。

3 结语与展望

随着 Si 材料的研究逐渐达到物理极限，GaN 因 其优异的性能被认为是未来半导体行业的首选材料 之一而受到广泛关注。GaN 作为第三代宽禁带半导 体材料，具有耐腐蚀、高击穿电压、高电子迁移率 以及高化学稳定性等优点，是制备激光器(LD)、发 光二极管(LED)、高电子迁移率晶体管(HEMT)、射 频器件(RF)以及电力电子器件的理想衬底材料，被 广泛应用于光伏发电、激光显示、轨道交通、相控 阵雷达和 5G 通讯等生产生活以及国防安全领域。相比于其它的 GaN 制备方法，HVPE 方法因其快速 的生长速率、温和的生长条件以及低廉的生长成本，具有广泛的应用前景，是目前研究重点之一。由于 HVPE 中石英腔的普遍使用，非掺杂 GaN 中存在固 有施主杂质(Si、O)，使其表现为 n 型导电性质，往 往引起寄生电压、电流泄漏等问题，并且由于电阻 率低，波动范围大的原因，使其不适合直接应用于 实际器件的制造方面。通过制备过程中不同掺杂剂 作为掺杂源的使用，可以获得不同类型的掺杂 GaN， 改善其电学性能，扩展应用范围(见表 1)；通过 Si 掺杂和 Ge 掺杂可以获得 n 型 GaN，把 GaN 的载流 子浓度提高到 1018 cm-3 以上，满足高功率(光电和电 子)垂直器件的需求；利用 Mg 掺杂获得的 p 型 GaN， 由于其独特的光电性能可用于发光器件的制作；利 用 Fe、C 等深受主杂质制备获得的高电阻半绝缘 GaN 具有用于制造横向导电器件的潜在能力，如 HEMT，其制备工艺简单，性能优异，并提高了器 件长期运行的可靠性，具有十分广泛的应用前景， 成为科研工作者的研究重点。

目前 GaN 晶体 HVPE 生长存在着晶体生长普遍 的问题，即生长工艺的研究先于生长机理的研究。随着 GaN 生长技术的不断发展，生长机制的缺乏也 将限制着晶体生长技术的进一步提升；为此，生长 工艺与机理的研究必须双管齐下，要理论联系实际， 推动 HVPE-GaN 晶体完善与进步。对于 GaN 的掺 杂，要进一步降低晶体材料本身的缺陷，提升掺杂 水平，优化晶体性能。随着 HVPE-GaN 晶体生长与 掺杂工艺的提升，大尺寸、高质量、性能优良 GaN 晶体的实现，GaN 基底材料必将会在可高功率、高 频通信等领域获得更加广泛的应用。

来源：无机材料学报

作者：齐占国 1，刘 磊 1，王守志 1，王国栋 1，俞娇仙 2，王忠新 1，段秀兰 1，徐现刚 1，张 雷 1(1. 山东大学 新一代半导体材料研究院，晶体材料国家重点实验室；2. 齐鲁工业大学(山东省科学院) 材料科学与工程学院)

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