病例分享丨ASCT二次动员成功的反思和建议

作者：胡炯 王苓

本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载

导读

ASCT二次动员成功的反思和建议，理论+实际，寻找普乐沙福直接获益人群。

病例简介

49岁女性患者，于2017年6月因视力下降行头颅MRI发现左侧额叶占位，肿瘤切除后病理提示弥漫大B细胞淋巴瘤，免疫组化myc+（20-30%）、p53+（30%）、bcl-2+（70-80%）、bcl-6+/-、Ki-67+（80-90%），术后PET-CT全身未见残余代谢增高病灶，予利妥昔单抗联合大剂量甲氨蝶呤（MTX）共2疗程+利妥昔单抗联合大剂量阿糖胞苷（HiDAC）共4疗程治疗后获得完全缓解。

2018年3月随访头颅MRI再次发现颅内多发占位提示疾病进展，予利妥昔单抗联合来那度胺治疗4月余疗效欠佳，改为阿糖胞苷联合替莫唑胺、地塞米松化疗共2疗程，复查头颅MRI发现疾病仍有进展，再次调整化疗方案为大剂量MTX联合伊达比星、地塞米松化疗共6疗程。

2019年2月治疗结束后以PET-CT评估提示左前额淋巴瘤治疗后改变，未见FDG代谢异常增高；双肺斑片影，右下肺代谢增高（SUVmax4.4），考虑炎症性改变，余全身未见代谢增高灶。

2019年4月26日开始给予人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）5ug/kg/12h皮下注射动员，4月29日和30日连续两天进行干细胞采集，采集结果见表1。可见两天采集CD34+总量为1.452 x106/kg，仍未达到标准采集量（CD34+细胞≥2 x106/kg），因血小板降低暂不宜继续第3天采集，但考虑到后续移植预处理强度较大，建议尽量获得更丰富细胞数量，故建议患者出院休养，后续考虑G-CSF联合普乐沙福再次动员采集。

2019年5月17日再次入院动员，当日开始以G-CSF 5ug/kg/12h皮下注射，5月20日晚上23:30给予普乐沙福固定剂量20mg（患者体重60kg），5月21日一次性采集到CD34+细胞2.99x106/kg，采集结果见表2，加上前次总共采集CD34+细胞达到4.44 x106/kg。

2019年7月3日以BuCyE方案预处理后进行自体造血干细胞移植，粒系和巨核系植入时间分别为+10和+12天，未见严重不良反应和并发症，住院一月后顺利出院。

表1. 第一次动员采集

表2. 第二次动员采集

讨论

为降低患者住院天数和费用，笔者单位尽量通过较少的造血干细胞采集次数（1~2次）达到基本动员达标水平，故在临床实践中逐渐摸索适合本单位的外周血CD34+启动采集阈值，并通过统计学分析采纳以下流程[1]：

①若采集前一天外周血CD34+绝对值少于10/ul，动员采集失败率极高，不建议采集，可继续原方案动员等待CD34+高峰出现或者视实际情况直接停药放弃；

②若外周血CD34+绝对值为10~15/ul，仍有较高动员不足的风险，此时宜结合患者个人伴随的采干高危因素如年龄、化疗次数、曾用药物、放射治疗既往史等具体分析，探讨自体移植指征的强弱，在明确告知风险并取得知情同意情形下，可以尝试干细胞采集；

③若外周血CD34+绝对值超过15/ul，立即启动采集，争取通过1~2次单采达到预期；

④若CD34+水平更高，则力争通过一次采集达到优质动员。设立干细胞采集启动阈值，可以更准确地对动员结果做出预判，节省人力物力和住院费用，当然，前提是CD34+结果的准确性和及时性，这往往依赖于流式细胞CD34+检测技术的标化与团队合作。

普乐沙福在欧美上市以来，干细胞采集成功率及优质率大幅提高，由于费用昂贵，大多作为一种抢先策略在预估动员失败的患者中及时使用，或当第一天采集结果未达标时作为补偿动员药物而使用[2-4]。

欧美经验包括EBMT声明[5]等共识建议以采集前一天外周血CD34+绝对计数为衡量基准，对于动员失败高危或既往曾有动员失败的患者，假使CD34+计数<10/ul立即给予普乐沙福抢先，CD34+计数>20/ul则无需抢先而直接进行采集，若为10~20/ul，需结合动员不良高危因素的多寡以及计划移植次数所需细胞总量来做出是否用药的决定。

以笔者单位既往经验，基于外周血CD34+水平联合普乐沙福抢先策略，可促使1~2次动员失败患者成功采集，并得到预期的细胞数量和移植效果。获益于抢先策略的这5位患者都有动员失败或动员不良既往史，采集前外周血CD34+计数为2.5~8/ul，通过1次抢先应用普乐沙福，次日CD34+升高达3~15倍，均实现达标动员。但对于CD34+计数<2.5~3/ul者，动员失败的可能性极高，笔者认为不宜贸然使用抢先策略，需根据细胞总体走势进一步判断，或稍作等待，或直接放弃。

当然，对于这些高危患者如果在一线动员时就联用普乐沙福，或者增加普乐沙福给药天数及采干次数，完全有可能达到优质动员，但笔者认为还需结合实际病情所需的细胞数量、患者安全性、经济费用等多方面综合考虑，使普乐沙福真正用于能够直接获益的患者人群，避免不必要的滥用。

如果采集单位无法及时获得外周血CD34+细胞计数进行预判，建议采取常规方法给予G-CSF，并在第4天给予普乐沙福直至采集数量达到预期。因为目前暂无其他可用的替代指标，即使是白细胞计数也不足以取代。

作者简介

胡炯 副教授

主任医师，硕士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科副主任，骨髓移植病区主任

美国血液学会正式会员

美国血液学会髓系肿瘤学术委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

上海移植免疫学会副主任委员

王苓 医生

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主治医师

获得法国血液肿瘤学专业初级资格证书、法国血液肿瘤学专业高级资格证书

多次赴法国交流并任职外籍医师

协助完成多项临床研究和临床科研项目

发表多篇SCI论文

无利益冲突声明

本文系作者原创，仅作医学和科研参考，作者承诺文中所涉及药物-普乐沙福与赛诺菲制药有限公司无任何利益冲突。

王苓

2019.9.20

参考文献：

1.唐暐, 王苓, 赵维莅, 沈志祥, 胡炯. 外周血CD34+细胞检测对外周血干细胞采集结果及时机选择的意义[J]. 白血病·淋巴瘤, 2010, 19(5): 265-268. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2010.05.004.

2.Basak GW, Mikala G, Koristek Z, Jaksic O, Basic-Kinda S, Cegledi A et al. Plerixafor to rescue failing chemotherapy-based stem cell mobilization: it’s not too late.Leuk Lymphoma2011; 52: 1711-1719.

3.Duarte RF, Shaw BE, Marín P, Kottaridis P, Ortiz M, Morante C et al. Plerixafor plus granulocyte CSF can mobilize hematopoietic stem cells from multiple myeloma and lymphoma patients failing previous mobilization attempts : EU compassionate use data.Bone Marrow Transplant2011; 46: 52-58.

4.Micallef IN, Stiff PJ, Dipersio JF, Maziarz RT, McCarty JM, Bridger G et al. Successful stem cell remobilization using plerixafor (mozobil) plus granulocyte colony-stimulating factor in patients with non-hodgkin lymphoma: results from the plerixafor NHL phase 3 study rescue protocol.Biol Blood Marrow Transplant2009; 15: 1578-1586.

5.Mohty M, Hübel K, Kröger N, Aljurf M, Apperley J, Basak GW et al. Autologous haematopoietic stem cell mobilization in multiple myeloma and lymphoma patients: a position statement from the European Group for Blood and Marrow Transplantation.Bone Marrow Transplant2014; 49(7): 865-872.

2021 ASH重磅丨rFVIIIFc用于首次免疫耐受诱导(ITI)治疗的疗效：全球前瞻性VerITI-8研究的最终结果

抑制物的产生是凝血因子Ⅷ（FⅧ）替代疗法的主要并发症，影响到大约30%的严重血友病A患者。清除抑制物是恢复对FVIII反应性的标准治疗方法；然而，免疫耐受诱导（ITI）方案往往需要长期频繁地注射高剂量的凝血因子。在使用高剂量FⅧ的国际ITI研究中，抑制物滴度转阴的中位时间为4.6个月（IQR 2.8-13.8）（n=31）；抑制物滴度阴性至恢复正常的中位时间为6.9个月（IQR 3.5-12.0）个月（n=23）；恢复正常至产生耐受的中位时间为10.6个月（IQR 6.3-20.5）个月（n=22）。重组因子VIII Fc融合蛋白（rFVIIIFc）是一种延长半衰期（EHL）的FVIII，在回顾性临床数据和病例报告中显示了ITI的潜在获益。VerITI-8研究（NCT03093480）是首个对rFVIIIFc用于首次ITI的前瞻性研究，是reITIrate研究（NCT03103542）的后续研究，旨在描述在严重血友病A和高滴度抑制物受试者中首次使用rFVIIIFc进行48周ITI的研究结果。

VerITI-8是一项前瞻性、单臂、开放标签、多中心的研究，探索rFVIIIFc对患有严重血友病A且有高滴度抑制物患者首次ITI的疗效。

初次筛选后是ITI期，在此期间，所有受试者都接受rFVIIIFc 200 IU/kg/天，直到耐受治疗或48周后（如下图）。随后，剂量逐渐减少至标准预防和随访。主要纳入标准包括男性重度血友病A，高滴度抑制物（历史峰值≥5 BU/mL），以及之前使用任何血浆来源或重组标准半衰期或EHL FVIII进行治疗。主要终点是使用rFVIIIFc的耐受时间（成功的ITI），定义为抑制物滴度<0.6 BU/mL，增量恢复（IR）≥预期IR的66%（IR≥1.32 IU/dL/IU/kg）（均在连续两次访问中），以及48周内t½≥7小时。次要终点包括实现ITI成功的受试者数量、年化出血率（ABR）和不良事件（AE）。

16例受试者入组并接受了≥1个rFVIIIFc的剂量。基线年龄中位数（范围）为2.1（0.8-16.0）岁，历史峰值抑制物滴度为22.4（6.2-256.0）BU/ml（如下表）。分别有12例（75%）、11例（69%）和10例（63%）受试者在48周内实现了抑制物滴度阴性、IR>66%和t½≥7小时（即耐受）。成功达到指标的中位时间分别为7.4周（IQR 2.2-17.8）、6.8周（IQR 5.4-22.4）和11.7周（IQR 9.8-26.2）（即耐受前2.7[2.3-6.0]个月）。

1例受试者取得了部分成功（抑制物滴度阴性，IR≥66%），5例受试者ITI失败，其中2例受试者全程产生高滴度抑制物，2例受试者的抑制物水平有所上升，1例受试者在282天时记录抑制物滴度为阴性。大多数出血发生在ITI期间，中位ABR（n=13）总体为3.8（0-10.1），自发出血为0（0-2.6），创伤性出血为1（0-4），关节出血为0（0-3.1）。在减量期间，中位ABR（n=10）总体为0（0-2.4），自发出血为0（0-0），创伤性出血为0（0-1.3），关节出血为0（0-0）。所有16例受试者都经历了≥1次“治疗期”不良事件（TEAE），其中最常见的是发热（7例，44%）。1例受试者报告了≥1次相关的TEAE（注射部位疼痛）。9例受试者（56%）经历了≥1次“治疗期”严重AE（TESAE）。发生在≥2例受试者身上的TESAE包括血管留置器感染、挫伤和关节血肿。没有治疗相关的TESAE、因AE而停药或死亡的报告。

rFⅧFc是第一个既往产生高滴度抑制物、重型血友病A、处于首个ITI受试者中拥有前瞻性研究数据的EHL FVIII。在48周的时间内进行评估，rFVIIIFc表现出了快速的耐受（中位数为11.7周，即2.7个月），几乎三分之二的受试者有持久的反应，并且耐受性良好。优化ITI以根除抑制物仍然是一种优先治疗方案。

参考来源：Lynn Malec, et al. 2021 ASH. Abstract #LBA-5.

相关问答

免疫阻断是什么意思?

免疫阻断的方法其实就是免疫抑制药物的综合利用,它是免疫抑制治疗的升级和强化。免疫检查点阻断疗法,是一种治疗肿瘤的方法。该疗法已在多种类型肿瘤治疗中表...

rf的检测方法?

50多年前,Waaler的实验开创了RF测定的基本方法——绵羊红细胞凝集法定性试验,但该方法仅能得出阴性和阳性两种结果。目前RF的检测方法有:胶乳凝集法、...

尿素(Urea)GLDH动力学法3.84肌酐(CR)氧化_千问健康

免疫比浊法0.55抗链球酶血素0(ASO)免疫比浊法189.6血清类风湿因子(RF)免疫增强比浊法5.20超敏C-反应蛋白(CRP)免疫增强比浊法0.36这些都是什么意思?...

cd机rf信号测量方法?

50多年前,Waaler的实验开创了RF测定的基本方法——绵羊红细胞凝集法定性试验,但该方法仅能得出阴性和阳性两种结果。目前RF的检测方法有:胶乳凝集法、...

风湿患者应该怎么治疗呢?_千问健康

朋友说她公公患有风湿很多年了,没怎么治疗因为觉得没神马效果,最近好像加重了,也不知道为什么,很是担心,所以想问问风湿患者应该怎么治疗呢?想得到怎样的帮助:请...

什么是免疫八项检查-99健康问问

[回答]免疫学检查是机体识别“自身”与“非己”抗原,对自身抗体形成天然免疫耐受,对“非己”抗原产生排斥作用的一种生理功能的检测,血清免疫学检测,是主...

尿素(Urea)GLDH动力学法3.84肌酐(CR)氧化_千问健康

免疫比浊法0.55抗链球酶血素0(ASO)免疫比浊法189.6血清类风湿因子(RF)免疫增强比浊法5.20超敏C-反应蛋白(CRP)免疫增强比浊法0.36这些都是什么意思?...

风湿四项RF高达47其余正常._千问健康

风湿四项RF高达47其余正常,如何治疗

请问报考公务员要体检哪些项目?_千问健康

请问报考公务员要体检哪些项目?_千问健康

隐性类风湿因子_千问健康

病情描述:查隐性类风湿因子,ra五项之前喝了两粒风湿定胶囊,还吃了点早餐,影响结果吗想得到怎样的帮助:想知道检测结果的准确性