上海羊羽卓进出口贸易有限公司干燥综合征反复发作，持续升高的血沉和类风湿因子会是「破案关键」吗？
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蔡xx，女性，59岁。
主诉：
反复口干眼干8年，加重3月。
现病史：
患者8年前开始无明显诱因出现口干、眼干，体质差，无脱发，无关节肿胀，无反复口腔溃疡、光过敏、皮疹，在外院（三甲）查血沉（ESR）、类风湿因子（RF）高，后于2014年4月于我院住院治疗行唇腺活检见两个淋巴细胞浸润灶、SSA（+）、SSB（+），ESR37mm，诊断为干燥综合征 ，予“强的松、羟氯喹、甲氨蝶呤、茴三硫”等药物治疗，口干、眼干症状反复。
2017年患者因为口干严重，无吞咽困难，体重减轻，查ESR超过100mm/h，RF超过1000IU/ml，到香港养和院就诊，建议作PET-CT检查，检查结果未发现恶性肿瘤，给予药物治疗，具体药物不详，无好转。
2020年患者因口干、咽干、眼干严重，痛苦异常，在外院（三甲）风湿病专科门诊查“RF 136.9IU/ml、CRP 104.5mg/L、ESR 100mm/h”调整治疗方案为“柳氮磺吡啶片1.0 bid、羟氯喹0.2 bid、甲氨蝶呤10mg qw、泼尼松5mg qd及美洛昔康7.5mg qd”等治疗，患者无好转。
2020年7月来我院住院治疗，查“IGA 5.56g/L；CRP 10.7mg/L；RF 893IU/ml，CCP、AKA、GPI（-）；ANA1：640颗粒型阳性，抗SSA/RO60KD抗体、抗SSA/RO52KD抗体、抗SSB抗体（+）”，予“艾拉莫德+甲氨蝶呤15mg qw+羟氯喹+泼尼松15mg qd”治疗后症状有好转，后定期门诊复诊，逐渐停用激素。近一年来口服“艾拉莫德25mg bid、白芍总苷胶囊0.6g bid”治疗。
近3月来患者无明显诱因口干、眼干明显加重，食用干性食物需水辅助，满口义齿，无明显关节疼痛，无晨僵，无关节畸形，无发热咳嗽，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急，精神现疲惫，食欲尚可，睡眠差，体重无明显变化。
患者目前诊断仍为“干燥综合征“ ，多年诊治经过整理如下表所示。
此外，患者于2021年8月参与了一项临床研究：免疫吸附治疗，qod，一共3次 。入组试验期间是否伴随其他药物治疗，暂不清楚。
既往史：既往腔隙性脑梗塞、双肺多发肺大泡伴节段性肺不张5年，骨质疏松症（T值-3.4）8年，甲状腺结节、慢性胃炎5年，有“抑郁症”病史10余年，现口服“盐酸文拉法辛150mg qn、劳拉西泮1mg qn”治疗。
专科检查：BP：110/70mmHg 体重：65kg，身高：155cm BMI：27.1 kg/m2。满口假牙，无脱发，无口腔溃疡，咽无充血。甲状腺不大。心、肺、腹部、四肢、关节、神经系统均无异常。
图1.部分检查结果
图2. 2020~2022年的血脂变化不大
印象小结：1、患者除了口干、咽干、咽干、多发龋齿无其他症状；
2、ESR高；
3、用激素后ESR能够有较大幅度的下降，激素减停则ESR飙升回初始状态（超过100mm/h）；
4、CRP仅有一次在外院104.5mg/L，其余均为轻度增高；
5、2021年3月开始，血肌酐轻度高，监测半年无变化，今年5月出现肌酐91μmol/L。
ESR、RF升高之谜，专家会诊能否水落石出？
表1.患者ESR、RF数值记录
图3.患者ESR、RF数值均趋向升高
ESR是一项非特异性的化验项目。测定ESR可以了解疾病和观察疾病的发展和变化，需要与其他化验结果和临床资料结合分析，才能对疾病诊断有所帮助。
表2. ESR增快的常见病因
RF阳性并不都是疾病的表现，大约5%的正常人群也可以出现阳性结果。RF检出的阳性率可随年龄的增长而增高，尤其是75岁以上的老年人多见。RF阴性，也不能完全排除免疫性疾病，如血清阴性脊柱关节病。
表3. RF升高的常见病因
该患者ESR、RF持续升高，近半年出现肌酐轻度升高，无夜尿增多，无骨痛、贫血等多发骨髓瘤症状，但是暂不清楚疲乏、口干是否与口服抗抑郁药有关。综合以上信息，该病例的提供者——深圳市福田区风湿病专科医院田红军主治医师，与风湿病专家们讨论了两个问题：
1）ESR、RF升高的原因不明，口干症状严重困扰
2）下一步该怎么处理？
有一些可能解释患者ESR、RF升高的观点：
有相关研究表明RF升高的pSS患者相对年轻，更容易合并抗SSA抗体、抗SSB抗体阳性，且血清ESR、CRP及IgG水平较高，说明病情处于活动期，提示RF可能与疾病的活动有关[1]。
有研究显示，RF还可以作为pSS继发淋巴瘤的独立危险因素[2]。
RF对pSS涎腺及腺体外脏器具有一定的预测价值，当发现RF阳性时应警惕涎腺、关节、肺部病变，以便早诊断和治疗，改善预后[3]。
有研究表明血清高滴度RF是pss患者预后不良因素之一，并与pss患者发生ACD（慢性贫血）相关[4]。
那下一步究竟该怎么处理？如何验证猜想？本文病例由田红军主治医师提供，授权医学界整理成文，病例版权归病例提供人所有。
参考文献：[1]郭颖，韩淑花，周彩云，董菲.类风湿因子异常在108例原发性干燥综合征中的临床分析[J].风湿病与关节炎，2018，7（02）：43-45.
2］NOCTURNE G，VIRONE A，NG WF，et al.Rheumatoid factor and disease activity are independent predictors of lymphoma in primary Sjögren's syndrome［J］.Arthritis Rheumatol，2016，68（4）：977-985.
[3]王园园，赵令，马红爽，刘涛，姜振宇.类风湿因子在原发性干燥综合征不同临床表现中的意义[J].中国免疫学杂志，2016，32（11）：1641-1644.
[4]孙维栋，周建尧，侯韬，等. 类风湿因子在原发性干燥综合征贫血中的临床意义[J]. 浙江临床医学，2015，17（10）：1728-1729.
本文来源 | 医学界风湿免疫频道
本文作者 | 王大宝
本文审核 | 田红军 主治医师 深圳市福田区风湿病专科医院
责任编辑 | 芋子
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类风湿因子升高该怎么办？
类风湿因子（Rheumatoid Ractor，以下简称RF）不建议作为体检常规，但仍有部分机构将该项指标列入体检项目，导致很多人因为体检发现RF升高而反复求诊。患者关节酸痛去检查发现RF升高，因为不能排除类风湿关节炎而担心，这样的情况不在少数。虽然患者总是被告知 “RF升高而无关节肿痛等不适并不能诊断为类风湿关节炎，不必治疗”。但不明原因的RF升高，尤其是高滴度或进行性升高的RF，仍是患者心中的一根刺。理论上，RF升高可能是B细胞过度活化和的结果，风湿病、慢性感染和肿瘤性疾病均可引起RF升高。RF升高并非总是空穴来风，应该充分理解患者的焦虑，给予安慰和支持。虽然医学问题没有标准答案，但是解决问题可分为以下四个步骤：1. 检查结果是否可靠？2. 捋清楚患者的基础情况3. 讨论RF升高的可能原因以及风险4. 检查清单明确检查的可靠性
首先，尽管没有一种技术比其他技术具有明显的优势，但对RF检测而言，自动检测方法，例如比浊法、免疫比浊法和酶联免疫吸附测定 (ELISA)，往往比手动方法更具可重复性。幸运的是自动检测方法已经广泛使用，多数情况下不必因检验方法不当而感到忧虑。 部分机构会在检验单上标准检验方法，如：其次，由于各个实验室RF的测量没有完全标准化，不同的测定法在各大实验室都广泛使用。因此，同一个患者在不同的实验室或使用不同的检测方法，可能会有不同的结果。 多次检查得出“进行性升高”前，应该留意检查是否在同一个实验室，使用同一种方法下进行。
再次，RF往往和炎症指标血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）联合检测，应该除外急性感染的影响。如果患者检查时处于发热、急性上呼吸道感染等情况，应该等感染好转后复测。
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要是临床炎症指标血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）检测阳性，能提示哪些疾病？
捋清患者的基础情况
捋清楚患者的基础情况是是进一步决策的前提。
除了尽可能详细地查看检验单以外，仔细查体，讨论患者的年龄相关风险，回顾基础疾病的治疗情况，回顾慢性感染和肿瘤筛查是否到位，询问家族史、吸烟史、手术史、主观不适症状和体察患者的焦虑程度，都是风险评级和检查制定的依据。
医生应该预留充足的时间和患者仔细讨论，和患者共同决策。
讨论RF升高的可能原因以及风险 对于RF升高，而无关节肿痛等不适的患者。如果炎症指标（ESR、CRP）也正常，即使存在多年偶发的关节酸痛不适，也不能诊断类风湿关节炎。然而我们面临的常常不是非黑即白的情况，风湿类疾病、非风湿类疾病和健康个体都可能出现RF升高：
▎ 第一：风湿类疾病 1.未来发展为类风湿关节炎的可能 虽然目前尚不能诊断类风湿关节炎，患者更担忧的是未来发展为类风湿关节炎的风险，尤其是存在不典型的关节痛的情形时：RF升高有没有可能是类风湿关节炎早期的表现？RF虽然名为类风湿因子，但RF对无关节炎的类风湿诊断特异性较差，绝大多数RF阳性的无症状患者不会进展为类风湿关节炎。除了RF以外，抗CCP抗体、抗AKA抗体也是类风湿关节炎的抗体。相对于RF，抗CCP抗体对于早期不典型类风湿关节炎有更好的预测性。有研究表明，不典型关节痛又未达到类风湿关节炎诊断的患者，如果抗CCP抗体阳性，那么3年内诊断类风湿关节炎的可能性高达90%。RF阳性的人未必会成为类风湿关节炎，但抗CCP抗体阳性的人有很大可能成为类风湿关节炎。
另外，基于一般人群的研究表明，如果一种以上的类风湿关节炎抗体持续升高并且RF水平较高时，一些RF阳性的健康人会随着时间的推移而发展为类风湿关节炎。
患者可以和医生讨论既往关节肿痛的情况、家族史以及担忧的问题，必要时进一步完善抗CCP抗体、抗AKA抗体、CRP、ESR等检查。2.其他风湿类疾病（自身免疫病） 除了类风湿关节炎以外，许多狭义上的自身免疫病，也会出现伴随RF升高，如：干燥综合征：75%至95%干燥综合征存在RF升高。混合性结缔组织病：50%至60%混合性结缔组织病存在RF升高。系统性红斑狼疮：15%至35%的红斑狼疮RF升高。多发性肌炎或皮肌炎：5%至10%存在RF升高。除了需要关注有无关节痛外，皮疹、皮肤红斑、肌肉酸痛、口干、眼干、肌肉酸痛、反复血栓形成、反复胎停等主诉可能是支持上述诊断的依据之一，应该仔细回顾病史和查体。除了查体和问诊，上述情况均可以通过完善ANA、ENA12项、补体C3/C4来寻找依据。需要注意的是，免疫抗体的准确性和检测方法等和客观条件相关，医生应该对检验结果/检验方法的可靠性做到心中有数，必要时选择可靠检验机构/方法复测。3.广 义自身免 疫病范畴的疾病 （1）混合型冷球蛋白血症（II型和III型）： 40%至100%混合型冷球蛋白血症存在RF升高。完善冷球蛋白的试验可以辅助诊断。医生可以和检验师沟通冷球蛋白的试验检测的细节，以确保检查报告的可靠性：检测冷球蛋白，将10至20mL的血液吸入已预热至37ºC且不含抗凝剂的注射器和/或收集管中预热（不预热可能会导致假阴性结果）。在37°C下凝固半至1小时后，通过在37°C下离心分离血清，置于刻度 (Wintrobe) 管中，并冷藏（4°C）以使冷球蛋白沉淀。在I型冷球蛋白血症中，沉淀通常在24小时内（有时不到90分钟）出现。但通常需要3-5天才能完全沉淀，特别是混合型冷球蛋白，部分II型和III型冷球蛋白需要长达7天才能沉淀。（2）原发性胆汁性肝硬化： 原发性胆汁性胆管炎可能表现为无症状的RF升高，不一定都伴随疲劳和瘙痒等症状。此类患者常见的实验室检查异常包括碱性磷酸酶升高、抗线粒体抗体 (AMA)、抗核抗体 (ANA) 和高脂血症。其他发现可能包括转氨酶轻度升高和胆红素水平升高。▎ 第二：非风湿类疾病
除了风湿病以外，非风湿类疾病，如慢性感染、肿瘤性疾病也会引起RF的升高：
1.慢性感染
这是RF升高的常见原因，应回顾和检查目前是否存在乙肝、丙肝、HIV以及梅毒感染，完善EBV-DNA检查筛查EB病毒感染；有消化道症状者者进行尿素呼气试验检查幽门螺杆菌；有呼吸道症状怀疑结核感染时进行胸部CT；也需要注意排除潜在感染，如心脏彩超检查除外感染性心内膜炎。
2.良性或者恶性肿瘤
（1）良性肿瘤：炎症或纤维化肺部疾病，如结节病可表现为RF升高，建议结合胸部CT、全身情况判断。（2）恶性肿瘤：实体瘤患者可表现为无症状RF升高。是否进一步积极排查应结合患者的年龄和风险因素和患者共同决议。（3）血液系统疾病：血液系统肿瘤尤其是B细胞肿瘤患者可伴RF升高。初筛可关注患者淋巴结查体以及血常规、乳酸脱氢酶、免疫球蛋白等结果。▎ 第二：健康个体变异高达4%的年轻健康个体发现RF升高。美国的一项大型代表性人群研究中，5%的老年人存在RF阳性。与健康的老年人相比，患糖尿病、痛风等慢性病的老年患者的更容易出现RF阳性。
讨论结束后，可根据患者个体情况列出可考虑的检查清单。
比如，对于“60岁男性，RF进行性高滴度升高，无关节痛。有糖尿病病史，吸烟40年，每天25支，未行年龄风险相关肿瘤筛查、既往慢性感染情况不明”的患者，可建议完善：
血常规、尿常规、肝肾功能、血脂、碱性磷酸酶、LDH、胆红素、淀粉酶；
免疫：抗CCP抗体、抗AKA抗体、ESR、CRP、ANA、ENA12项、抗线粒体抗体 (AMA)、 补体C3补体C4、免疫球蛋白（IgM、IgG、IgA、IgE）；
冷球蛋白的试验；
感染：乙肝五项、丙肝抗体和HIV、梅毒、EB病毒DNA定量，C13幽门螺杆菌呼吸试验，心脏超声；
肿瘤：甲状腺超声、前列腺超声、胸部+上腹部CT，胃肠镜。
总之，针对类风湿因子升高，并没有标准答案。是否需要进一步系统开展上述检查，应该结合患者的年龄相关风险、基础疾病的治疗情况、既往体检结果、家族史、吸烟史、主观不适症状和患者的焦虑程度决定。
对于一个患有慢性病长期吸烟的患者，RF升高或许有更大的可能是健康个体的变异。
然而，系统的健康情况复盘、更到位的肿瘤筛查、慢性感染的筛查、自身免疫病风险的评估、基础病治疗情况的摸底，从缓解焦虑和延长寿命的角度都有更多的获益。从这个角度来讲，我们不能一概而论地将上述检查归类为过度检查。
参考文献： [1]Uptodate:Clinical manifestations, diagnosis, and prognosis of primary biliary cholangitis (primary biliary cirrhosis).[2]Uptodate:Rheumatoid factor: Biology and utility of measurement.[3]Uptodate:Biologic markers in the diagnosis and assessment of rheumatoid arthritis.更多风湿干货 快来“ 医生站网 页版 ”瞧一瞧👇无需下载
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本文来源：卓正科普Health Express责任编辑：芋子*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。相关问答
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