类风湿关节炎的生物学标志物（1）

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一个自身免疫性的，全身炎症性疾病。常常引起外周多关节肿痛。

在没有发现RA的生物学标志物时，RA跟强直性脊柱炎被认为是一种疾病。当时医学界把强直性脊柱炎叫住中轴型风湿性关节炎。而类风湿关节炎被称作是外周型。

迟到1940年，才有Waaler发表研究论文：外周型的风湿性关节炎病人身上有一个血清标志物。他把这个标志物命名为类风湿因子(rheumatoid factors, RF)。

实际上RF在此之前就已经被人发现。1922年Kurt Meyer在柏林的两名肝硬化和支气管炎患者的血清里发现了它。只是他当时没有联想到跟外周型风湿性关节炎有什么关系。

Waaler针对RF的系列研究，证实了RF是一种抗γ球蛋白抗体（即针对IgG的抗体），而且在大多数的外周型风湿性关节炎病人身上找到了该抗体。

这一系列研究促进了类风湿关节炎（RA）这一疾病的独立。后来的针对强直性脊柱炎的基因研究，以及针对两个疾病的放射学研究都证明，RA跟强直性脊柱炎是两个很不相同的疾病，从而于1966年，美国风湿病学会宣布把两个疾病分别独立。

最早对RF的检测，是注意到人血清里存在导致绵羊红细胞凝集的细胞因子

在发现RA病人身上存在自身抗体---RF后，我们一直在寻找其他的类风湿关节炎的生物学标志物。

本篇除讨论RF外，还有：

了解检验的临床价值很重要

一，类风湿因子

现在很明确，类风湿因子（RF)是针对IgG Fc段的抗体。通常我们检测的是IgM型的RF，但实际上也存在IgG、IgA等类型。而且，高滴度的IgG型RF可能预告类风湿血管炎的发生。因此，如有条件做RF的分型检测是有益的。

1，检测方法

最早是采用人血IgG致敏的绵羊红细胞做底物，然后看检测对象的血清是否能引发底物发生凝集反应。

此后有演变出用人血IgG包被皂土颗粒，人血IgG包被乳胶颗粒等，从而替代绵阳红细胞作底物。

北京协和医院在1980年代还比较过用北京厂商的乳胶颗粒、上海的乳胶颗粒、绵羊红细胞的效果。最终发现三者无统计学差异，不过初步数据显示绵羊红细胞敏感性最好。

在今天，我们还有免疫透射比浊法、酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)等等。

目前还没有完全的标准化RF的检测方法。但通常认为，自动化方法(如，免疫透射比浊法、ELISA)往往比人工方法的可重复性更好。

值得注意的是，IgM型的RF血清阳性可以带来很多检验误差。

比如，很多地方在测IgM型新冠病毒血清抗体。但是RF阳性时，可以导致虚假的新冠病毒血清阳性。

注意检测方法的影响

2，类风湿因子的临床意义

目前已知，在不同疾病人群里，RF是阳性的。

现在清楚，约70%～90%的RA病人身上可以检测出RF。其阳性率甚至有时不如混合型冷球蛋白血症、干燥综合征病人。

而且，健康人群里也有一定比例存在血清RF阳性。对那些献血时是健康者，而后转变为RA的人群做研究，约30%血清里发现了RF。

但是，研究也证实，大多数无症状的RF阳性人并不会转变为RA病人。

当RF的滴度越高，RF的类型越丰富多样，那么未来转变为RA的可能性越大。

而始终表现为「低滴度RF阳性」的人群，转变为RA的可能性很低。

哪些人可以有RF阳性？

3，我们什么时候测RF？

不要对任何无症状的看似健康者做RF测定。哪怕对方是一个有类风湿关节炎家族史的健康者。

因为无症状者在做RF检测前，他罹患类风湿关节炎的可能性很小。

已知中国人群的类风湿关节炎(RA）的患病率是0.3%～0.5%。（请注意，并不是发病率。我们很多医学参考书把患病率跟发病率混淆，这是很不应该的。）

RF的特异性约85%；即100个没有RA的人，他们中85个是没有RF，15个有RF阳性。

RA的敏感性约70%；即100个RA病人，其中70个存在RF阳性。

假定10万个普通中国人来做RF检测，患病率是0.5%。也就意味着500人会是RA病人。

那么计算结果如下：

即人群里有14925+350=15275个人存在RF阳性。但真正的RA病人却只有500个。

那么，我们对一个无症状者做RF检测是没有任何帮助的。因为你根本不能从此找出那些可能会发展为RA的病人。

如果大家感兴趣，还可以计算下不同「检验前概率」下的RF检查有多大帮助。限于篇幅，本主题不再讨论。

参考资料：

1，《Firestein & Kelley’s Textbook of Rheumatology》（第 11 版）,

2，《Rheumatology》（第 7 版）

3，Uptodate 临床顾问

临床研究频频受挫，类风湿关节炎一级预防是否为虚假的曙光？专家视角

治疗理念的革新和新药进展改善了类风湿关节炎（RA）患者预后。此外，“机会窗”这一概念促使RA早期诊断以获得更好的治疗效果。鉴于RA是一种进展性疾病，可导致严重临床问题和社会经济负担，故有必要提出新的方法进行疾病干预，而一级预防就是其中一种。一级预防指对有发生RA风险的患者进行短期治疗，在疾病发生之前进行预防。

基于此，德国学者Schulz N等人对RA一级预防的相关概念、机制、研究进展进行综述，于近期发表于《Pol Arch Intern Med》杂志上。在此，小编对其部分内容进行整理，以飨读者。

RA发病机制和疾病进展

5组RA的主要危险因素

欧洲风湿病协会联盟（EULAR）RA危险因素研究组列出了5组RA的主要危险因素：1）遗传因素；2）环境因素；3）系统性自身免疫相关因素；4）无临床关节炎体征的症状；5）未分化关节炎，这五组因素也可视为RA临床前期（pre-RA）的五个阶段。但需要注意的是，对于进展为RA的患者，这些阶段并非均会出现，也并不是按照相同的顺序出现在所有患者中。图1为RA发病机制假说概述。

图1 RA发病机制的简化和单向描述

疾病进展预测

➤ 血清学

ACPA和/或RF血清阳性对RA的阳性预测值最高，5年预测值高达80%，特别是ACPA高滴度或ACPA和RF同时存在时。但这些指标的预测价值仍有限，研究显示，即使在关节痛伴高滴度RF和ACPA的个体中（最高风险组），大约60%的患者在1年后没有发生关节炎，约20%的患者在5年后没有发生关节炎。

➤ 临床特征

除血清学指标外，RA进展概率还与临床特征相关。血清学和临床特征相结合可提高预测值。研究显示，新发关节痛伴ACPA阳性者在未来1年内发展为RA的概率为30%。

➤ 影像学

影像学研究或许助于识别进展为RA的风险个体，但难以作为单独标准。在影像学上，即使是健康人也会出现关节炎性病变，但无临床相关性。在不考虑临床表现的情况下评估放射学体征可能导致过度解读和误诊。因此在RA风险个体或临床疑似关节炎（CSA）队列中，影像学结果最好结合其他危险因素来综合分析。

➤ 不同临床前状态进展为RA的概率

Pre-RA和RA高危患者的疾病进展率最高，分别有30%-60%、80%的患者在1年内、5年内可发展为临床关节炎；在RF和/或ACPA阳性的病例中，5年进展率高达70%；CSA在2年内发展为关节炎的进展率为30%，达到RA分类标准的进展率为22%。在影像学存在亚临床炎症的情况下，1年内的进展率为30%。未分化关节炎在5年内达到类风湿关节炎分类标准的进展率最低，为18%-27%。

RA临床前阶段预防性干预措施

过去十年已开展了RA临床前阶段的预防性治疗研究，干预方式包括他汀类药物、激素、传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARDs）、生物DMARDs和改变生活方式。

药物干预

➤ 他汀类药物

他汀类药物的研究因为入组人数不足而未能顺利进行或者样本量小导致结果可靠性欠佳。

➤ 激素

地塞米松应用于RA临床前状态的研究显示，在83例关节痛伴ACPA或RF阳性的患者中，与安慰剂相比，地塞米松并未降低自身抗体水平，且组间的RA发生几乎一致（安慰剂组：20%，地塞米松组：21%）。

➤ csDMARDs

StopRA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，纳入144例仅ACPA＞40u/L不伴关节积液和滑膜炎的受试者，旨在评估羟氯喹在预防RA方面的作用，结果显示，在为期3年的随访中，羟氯喹组和安慰剂组分别有近34%、36%的患者在第36个月时发生了RA（P=0.844）。

另一项在荷兰开展的多中心、随机、安慰剂对照研究纳入了236例关节痛（手或足）且MRI检测到单侧关节炎症的患者。治疗组干预措施为口服甲氨蝶呤1年（≤25mg/周）联合单次肌内注射强的松龙120mg。主要终点是进展为RA或在2年随访期间≥2个关节在≥2周内出现临床关节炎（SJC-66）。结果显示，治疗组（n=119）和安慰剂组（n=117）分别有23例（19%）、21例（18%）达到主要终点（HR0.81；95%CI0.45-1.48）。因此，甲氨蝶呤+单次糖皮质激素注射不能预防临床关节炎的发展。

➤ 生物DMARDs

PRAIRI试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，旨在评估单剂量1000mg利妥昔单抗对RA风险人群的疾病进展影响。纳入标准为关节痛、ACPA和RF滴度阳性和C-反应蛋白升高（>0.6mg/l）或MRI/超声检测到滑膜炎。RTX组和对照组均接受100mg甲基强的松龙静脉注射。主要终点为临床关节炎发作。在29个月的随访中，两组之间的临床关节炎发生率没有差异（治疗组：34%，安慰剂组：40%）。

在APIPPRA研究中，治疗组患者每周接受阿巴西普治疗，治疗时长为1年。结果显示，治疗组第12个月和24个月进展为RA的频率显著低于安慰剂组（12个月：6%vs.29%；24个月：25%vs.37%）。同样，一项在德国开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验评估了阿巴西普逆转ACPA阳性关节痛的亚临床炎症的疗效，主要终点为至少1项MRI炎症参数改善。治疗组连续6个月每周皮下注射阿巴西普125mg，随访1年。结果显示，阿巴西普组有57%的患者达到主要终点，安慰剂组为31%；6个月后，安慰剂组和阿巴西普组分别有17例、4例患者进展为RA（p=0.0016），此外，随访12个月后，在MRI可检测炎症和进展为RA方面，这种组间差异依然存在（p=0.018）

生活方式干预

除药物治疗等干预措施外，部分观察性研究也发现生活方式也可在预防RA方面发挥作用。ACPA阳性个体的停止尼古丁滥用、肥胖者减重等行为可降低RA进展的风险。摄入Omega-3脂肪酸、减少酒精摄入量、减少咖啡因摄入量和少喝含糖软饮料与RA发病率降低相关。体育活动在RA发病中的作用尚不清楚，但高水平的体育活动可能会降低RA发病的风险

总 结

上述临床试验结果并不能为自身免疫疾病早期预防提供可靠的支持。尽管RA临床前期患者在接受积极治疗后出现一些获益，但是，阿托伐他汀、糖皮质激素、csDMARDs（羟基氯喹、甲氨蝶呤）和利妥昔单抗等药物干预措施从长远来看都不能预防RA。

ARIAA和APIPPRA两项预防性研究数据为预防RA提供了希望 ，通过使用阿巴西普调节T细胞，治疗组患者进展为RA的患者比例显著低于安慰剂组，且持续时间长达24个月。

此外，需要注意的是，并非所有RA高风险的患者都会进展为RA，考虑到药物相关不良事件，应避免过度治疗 ，严格把控获益风险评估 。评估新的生物标志物 以改进 风险模型 ，尽可能提高预防策略的效果。

根据作者观点，出现手和足多关节痛和/或关节肿胀 的患者应检测RF和ACPA 。不建议广泛筛查 ，因为只有一部分RF和ACPA阳性的个体会发展为RA。血清学标志物不够敏感和特异，不足以作为筛选工具。多关节痛伴RF/ACPA阳性者，若其他诊断（如骨关节炎）已被排除，那么这些人群是进展为RA的可疑个体，应对关节肿胀定期监测。如果确实发生关节肿胀，可以而且应该做出RA的诊断，然后根据指南启动治疗。

根据讨论的证据，在临床实践中不应该对RA风险个体或CSA患者进行治疗 （临床研究之外）。经评估的研究表明，在RA的早期阶段进行短期治疗并不能绝对预防疾病的进展。因此，只有在确诊为RA后才能开始治疗。

参考文献：Schulz N, Lange U, Klemm P. Therapeutic strategies in preclinical stages of rheumatoid arthritis. Pol Arch Intern Med. 2024 Jun 27；134（6）：16766. doi：10.20452/pamw.16766.

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